Экспрессия обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает усиление дыхательной активности митохондрий в клетках аденокарциномы мышей

Изменения метаболических путей часто связаны с развитием широкого спектра патологий. Усиленный гликолиз в условиях достаточного снабжения тканей кислородом и его разобщение с циклом Кребса, известные как аэробный гликолиз, или эффект Варбурга, ‒ отличительная черта многих злокачественных новообразований. Идентификация конкретных метаболических сдвигов позволяет характеризовать метаболическое программирование отдельных типов опухолевых клеток, стадию их трансформации и прогнозировать их метастатический потенциал. Вирусная инфекция также может изменять метаболизм клеток для обеспечения процесса вирусной репликации. Инфекция вирусом иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) ассоциирована с повышенной частотой развития различных онкологических заболеваний, а для отдельных вирусных белков выявлен онкогенный потенциал. В частности, ранее нами показано, что экспрессия обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 в клетках аденокарциномы молочной железы 4T1 приводит к усилению туморогенного и метастатического потенциала клеток in vitro и in vivo по механизму, связанному со способностью ОТ индуцировать в клетках активные формы кислорода (АФК). Целью представленной работы было изучение молекулярного механизма этого процесса, а именно влияние ОТ ВИЧ-1 на ключевые метаболические пути, связанные с опухолевой прогрессией: гликолиз и митохондриальное дыхание. Экспрессия ОТ ВИЧ-1 не оказывала эффекта на процесс гликолиза. В то же время она приводила к усилению митохондриального дыхания и уровня синтеза АТФ в клетке, при этом не влияя на доступность субстратов – доноров углерода для цикла Кребса, – что исключает влияние ОТ на метаболитические ферменты клеток. Усиление митохондриального дыхания было связано с восстановлением митохондриальной сети, несмотря на ОТ-индуцированное снижение митохондриальной массы. Усиление митохондриального дыхания может увеличивать подвижность клеток, что объясняет их повышенную туморогенность и метастатический потенциал. Эти данные важны для понимания патогенеза инфекции ВИЧ-1, включая стимуляцию процесса образования и распространения ассоциированных с ВИЧ-1 злокачественных новообразований.

Changes in metabolic pathways are often associated with the development of a wide range of pathologies. Increased glycolysis under conditions of sufficient tissue oxygen supply and its dissociation from the Krebs cycle, known as aerobic glycolysis or the Warburg effect, which is a hallmark of many malignant neoplasms. Identification of specific metabolic shifts can characterize the metabolic programming of individual types of tumor cells, the stage of their transformation, and predict their metastatic potential. Viral infection can also alter the metabolism of cells to support the process of viral replication. Infection with the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) is associated with an increased incidence of various cancers, and for some viral proteins a direct oncogenic effect has been demonstrated. In particular, we have shown that the expression of HIV-1 reverse transcriptase (RT) in 4T1 breast adenocarcinoma cells leads to an increase in the tumorigenic and metastatic potential of cells in vitro and in vivo by a mechanism associated with the ability of RT to induce reactive oxygen species (ROS) in cells. The aim of this work was to study the molecular mechanism of this process, namely the effect of HIV-1 RT on the key metabolic pathways associated with tumor progression: glycolysis and mitochondrial respiration. Expression of HIV-1 RT had no effect on the glycolysis process. At the same time, it led to an increase in mitochondrial respiration and the level of ATP synthesis in the cell, while not affecting the availability of substrates, carbon donors for the Krebs cycle, which excludes the effect of RT on the metabolic enzymes of cells. Increased mitochondrial respiration was associated with restoration of the mitochondrial network despite RT-induced reduction in mitochondrial mass. Increased mitochondrial respiration may increase cell motility, which explains their increased tumorigenicity and metastatic potential. These data are important for understanding the pathogenesis of HIV-1 infection, including the stimulation of the formation and spread of HIV-1 associated malignancies.