Молекулярно-клеточные механизмы влияния вирусов папилломы человека на чувствительность злокачественных опухолей к лучевой терапии. Обзор

Представлен обзор данных научных публикаций и результатов собственных исследований, посвящённых выяснению молекулярно-клеточных механизмов влияния вирусов папилломы человека (ВПЧ) на эффективность лучевой терапии (ЛТ) ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразований, включая прежде всего, рак шейки матки и орофарингеальной зоны. Данные систематизированы с точки зрения влияния ВПЧ на 6 основных факторов - т.н. 6R, определяющих ответ клеток/тканей на фракционированное облучение и, в конечном итоге, влияющих на эффективность ЛТ (репарация, реоксигенация, перераспределение по фазам клеточного цикла - «redistribution», репопуляция, радиочувствительность, реактивация иммунного ответа). По сравнению с ВПЧ-негативными опухолями, ВПЧ-позитивные демонстрируют более высокую чувствительность к редкоионизирующему излучению вследствие снижения эффективности гомологичной репарации повреждений ДНК (R1), более высокой оксигенации и подавления антиоксидантной защиты (R2), нарушений контроля клеточного цикла (R3), особенностей регуляции пула опухолевых стволовых клеток, обеспечивающих пострадиационную репопуляцию (R4), более высокой внутренней радиочувствительности (R5). Вирусные белки E6 и E7 обладают широким спектром действия на состояние врождённого и адаптивного противоопухолевого иммунитета, поэтому иммунологический профиль ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных опухолей существенно различается, как и эффективность комбинированной радиоиммунотерапии онкологических больных с различным ВПЧ-статусом. Однако влияние ВПЧ на реактивацию противоопухолевого иммунного ответа (R6) в ходе фракционированного облучения изучено недостаточно. Таким образом, ВПЧ оказывают существенное влияние практически на все известные факторы, определяющие эффективность ЛТ с использованием редкоионизирующих излучений (воздействуют, по крайней мере, на 5 из 6R). Анализ механизмов такого влияния позволяет предположить, что при использовании плотноионизирующих излучений различия в эффективности ЛТ ВПЧ-позитивных и ВПЧ-негативных опухолей могут, по крайней мере частично, нивелироваться.

The article presents review of literature data and results of our own studies devoted to elucidating the molecular and cellular mechanisms of influence of human papillomaviruses (HPV) on the effectiveness of radiation therapy (RT) of HPV-associated malignant neoplasms, including, first of all, cervical and oropharyngeal cancer. The data are systematized from the point of view of HPV influence on 6 main factors (so-called 6Rs), determining the response of cells/tissues to fractionated irradiation and, ultimately, affecting the effectiveness of RT (reparation, reoxygenation, redistribution across cell cycle phases, repopulation, radiosensitivity, reactivation of the immune response). Compared with HPV-negative tumors, HPV-positive tumors demonstrate higher sensitivity to sparsely ionizing radiation due to decreased efficiency of homologous DNA damage repair (R1), higher oxygenation and suppression of antioxidant defense (R2), impaired cell cycle control (R3), features of cancer stem cell regulation that ensure post-radiation repopulation (R4), and higher intrinsic radiosensitivity (R5). Viral proteins E6 and E7 have a broad spectrum of action on the state of innate and adaptive antitumor immunity, therefore significant differences were demonstrated in immunological profile of HPV-positive and HPV-negative tumors, as well as in efficiency of combined radioimmunotherapy of cancer patients with different HPV status. However, the effects of HPV on reactivation of antitumor immune response (R6) during fractionated irradiation has not been sufficiently studied. Thus, HPV have a significant impact on almost all known factors (at least 5 out of 6 Rs) determining the effectiveness of RT using sparsely ionizing radiation. Analysis of the mechanisms of such impact suggests that differences in effectiveness of RT of HPV-positive and HPV-negative tumors can, at least partially e leveled out when using densely ionizing radiation.