Фармакокинетический анализ данных терапевтического лекарственного мониторинга меропенема в крови у взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии

Меропенем - антибиотик класса карбапенемов, широко используемый в лечении тяжёлых инфекций в ОРИТ. Патофизиологические особенности пациентов, находящихся в критическом состоянии, могут стать причиной таких изменений фармакокинетики меропенема, как повышенный/сниженный почечный клиренс и увеличение объёма распределения препарата. Оценка фармакокинетических (ФК) параметров меропенема была выполнена с помощью программы NPAG из программного обеспечения Pmetrics на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга (измерения пик-спад). Однокамерную линейную модель использовали для анализа данных 36 пациентов в ОРИТ (всего 66 измеренных концентраций меропенема) и для прогноза значений фармакодинамического (ФД) параметра (%Т>МПК) для эмпирически назначенных режимов дозирования антибиотика пациентам при различных уровнях минимальной подавляющей концентрации. Оцененные параметры ФК модели меропенема хорошо согласуются с опубликованными в литературе ранее. Выраженная межиндивидуальная вариабельность ФК параметров оценена в пределах от 44,5 до 167%. Разные регрессионные зависимости для клиренса меропенема и клиренса креатинина CL_Cr (формула Кокрофта-Голта) были получены у пациентов с диапазонами CL_Cr < 7 л/ч против > 7 л/ч: статистически значимая регрессия (n=30, р=0,015) против отсутствия корреляции (n=6, p=0,85), соответственно. Персонализация дозирования меропенема на основе данных ТЛМ и Байесовской адаптивной оптимизации - наиболее оправданный подход для обеспечения адекватного воздействия (экспозиции) препарата у тяжёлых пациентов, особенно у пациентов с повышенными значениями почечного клиренса.

Meropenem is a carbapenem antibiotic widely used in treatment of severe infections in ICU. Critically ill patients’ pathophysiological features may cause changes in the pharmacokinetics of meropenem, such as augmented/impaired renal clearance, as well as an increase in the volume of distribution of the drug. Considerable variability in meropenem concentration for the same dosage regimen, severity of the diseases and the escalating antibiotic resistance support the need for an individualization of the dosing in critically ill patients. Estimation of meropenem pharmacokinetic (PK) parameters was performed using the NPAG (non-parametric adaptive grid) program from the Pmetrics package based on peak-trough TDM data. A one-compartment linear PK model with zero-order input and first-order elimination was used to analyze data of the 36 critically ill patients (66 measured meropenem concentrations totally) and to predict pharmacodynamic (PD) parameter values (%T>MIC) based on the time course of free meropenem concentration for empirically prescribed dosage regimens by MIC level. The estimated PK parameters of the meropenem model were in good agreement with those published in the literature earlier. A great interindividual variability for PK parameters from 44.5% up to 167% was revealed. Different regression lines between meropenem clearance and clearance creatinine (CL_Cr) were registered in patients with CL_Cr < 7 L/h versus > 7 L/h: statistically significant regression (n=30, p=0.015) versus no correlation (n=6, p=0.85), respectively. Bayesian feedback TDM-based meropenem dose personalization is the most practical approach to ensure adequate drug exposure in critically ill patients, especially in patients with augmented renal clearance.