Популяционная фармакокинетика меропенема у недоношенных новорожденных

Обоснование. Меропенем, антибиотик группы карбапенемов широкого спектра, часто применяется для лечения новорожденных, несмотря на наличие весьма ограниченных данных о фармакокинетике в этой популяции. Из-за фармакокинетических и фармакодинамических различий, а также вследствие значительных изменений, связанных с ростом и созреванием органов и систем организма, прямое масштабирование и экстраполяция режимов дозирования, рекомендованных взрослым или детям старшего возраста, с коррекцией на массу тела пациента могут приводить к высокому риску токсичности или отсутствию эффекта терапии. Цель исследования - изучение фармакокинетики меропенема у недоношенных новорожденных на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга в реальной клинической практике. Методы. Из 53 включенных в фармакокинетический/фармакодинамический анализ недоношенных новорожденных у 39 (73,6%) гестационный возраст был в пределах 23-30 нед. Популяционные и индивидуальные значения фармакокинетических параметров были оценены с помощью программы NPAG из пакета Pmetrics на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга (стратегия «пик-спад»). Измерения концентрации проводились методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Однокамерная фармакокинетическая модель с процессом нулевого порядка поступления препарата в камеру и процессом элиминации первого порядка использовалась для описания фармакокинетических данных и расчета фармакодинамического параметра (%T > МПК свободного препарата) для виртуальных «пациентов», у которых моделировалось быстрое, среднее и медленное выведение меропенема при получении различных режимов дозирования для различных уровней минимальной подавляющей концентрации (МПК). Одно-и многофакторный регрессионный анализ применялся для выявления характеристик (ковариат) пациента (гестационный возраст, постнатальный возраст, постконцептуальный возраст, масса тела, клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Шварца, и др.), влияющих на оцененные фармакокинетические параметры меропенема. Результаты. Идентифицированные популяционные фармакокинетические параметры меропенема у недоношенных новорожденных (период полувыведения T1/2 = 1,93 ± 0,341 ч; клиренс CL = 0,26 ± 0,085 л/ч/кг; объем распределения V = 0,71 ± 0,22 л/ч) хорошо согласуются с опубликованными в литературе для взрослых, новорожденных и детей старшего возраста. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало, что режим дозирования 90 мг/кг/сут с интервалом введения 8 ч и 3-часовой инфузией в большинстве случаев имеет высокую вероятность достижения фармакодинамической цели при терапии основных внутрибольничных инфекций, даже для резистентных возбудителей с МПК 8 мг/л и выше. Заключение. Новорожденным и особенно недоношенным новорожденным свойственна значительная фармакокинетическая вариабельность. Дозирование меропенема недоношенным новорожденным на основе популяционной фармакокинетической/фармакодинамической модели может частично учесть эту вариабельность, но полностью объяснить ее с помощью ковариат не представляется возможным. Персонализация терапии на основе байесовского подхода и данных терапевтического лекарственного мониторинга пациента может помочь в достижении выбранной фармакодинамической цели.

Background. Meropenem, a broad spectrum carbapenem antibiotic, is often used for newborns despite of limited data available on neonatal pharmacokinetics. Due to pharmacokinetic and pharmacodynamic differences as well as to significant changes in the human body related to growth and maturation of organs and systems, direct scaling and dosing extrapolation from adults or older children with adjustment on patient's weight can result in increased risk of toxicity or treatment failures. Aims - to evaluate the pharmacokinetics of meropenem in premature neonates based on therapeutic drug monitoring data in real clinical settings. Materials. Of 53 pre-term neonates included in the pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis, in 39 (73.6%) patients, gestational age ranged from 23 to 30 weeks. Population and individual pharmacokinetic parameter values were estimated by the NPAG program from the Pmetrics package based on peak-trough therapeutic drug monitoring. Samples were assayed by high-performance liquid chromatography. One-compartment pharmacokinetic model with zero-order input and first-order elimination was used to fit concentration data and to predict pharmacokinetic parameter (%T > MIC of free drug) for virtual “patients” with simulated fast, moderate and slow meropenem elimination “received” different dosage by minimum inhibitory concentration (MIC) level. Univariate and multivariate regression analysis was used to evaluate the influence of patient's covariates (gestational age, postnatal age, postconceptual age, body weight, creatinine clearance calculated by Schwartz formula, etc) on estimated meropenem pharmacokinetic parameters. Results. The identified population pharmacokinetic parameters of meropenem in pre-term newborns (elimination half-lives T1/2 = 1.93 ± 0.341 h; clearance CL = 0.26 ± 0.085 L/h/ kg; volume of distribution V = 0.71 ± 0.22 L/h) were in good agreement with those published in the literature for adults, neonates and older children. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling demonstrated that a meropenem dosage regimen of 90 mg/kg/day administered using prolonged 3-hour infusion every 8 hours should be considered as potentially effective therapy if nosocomial infections with resistant organisms (MIC ≥ 8 mg/L) are treated. Conclusions. Neonates and especially pre-term neonates have a great pharmacokinetic variability. Meropenem dosing in premature newborns derived from population pharmacokinetic/pharmacodynamic model can partly overcome the variability, but not all pharmacokinetic variability can be explained by covariates in a model. Further personalizing based on Bayesian forecasting approach and a patient's therapeutic drug monitoring data can help to achieve desired pharmacodynamic target.