Моделирование интернализации водорастворимых противоопухолевых цитостатиков в тонкой кишке экспресс-методом ex vivo с помощью хемилюминесценции

Введение. Способность к всасыванию в тонкой кишке (интернализация) водорастворимых противоопухолевых цитостатиков определяет возможность их перорального применения. Экспресс-метод ex vivo, моделирующий интернализацию веществ в рамках модифицированной методики изолированного «вывернутого» отрезка тонкой кишки крысы с импульсной хемилюминесценцией, адекватен для решения поставленной задачи. Цель исследования - оценка всасывания в организм из тонкой кишки новых водорастворимых противоопухолевых цитостатиков с различными свойствами для доклинического изучения при пероральном введении. Материал и методы. В исследование включены конъюгированные с Акридином (Acridinium NHS Ester, Toronto Research Chemicals, Canada) цитостатики: низкомолекулярный (1) Антрафуран-Акридин (MW 0,8 кДа) и высокомолекулярные (2) Аимпила-Акридин (MW 105 кДа) и (3) L-лизин-а-оксидаза (ЛО-Акридин, MW 122 кДа). Всасывание определено в модифицированной модели изолированного «вывернутого» отрезка тонкой кишки крысы методом импульсной флэш-хемилюминесценции и пересчитано в процентах. Результаты. Показано, что в зависимости от молярной концентрациии от 2500 (1) до 9,2-188 нмоль/л (2, 3) уровень всасывания конъюгирован-ных с Акридином цитостатиков находится в диапазоне от 55 % (1) до 1,7-11 % (2, 3) соответственно. Уровень всасывания конъюгированного Антрафурана (55 %) согласуется с величиной известной эффективной пероральной дозы неконъюгированного цитостатика, которая была в два раза больше, чем эквитерапевтическая парентеральная доза: 100 мг/кг против 50 мг/кг. Заключение. Полученные данные позволяют рассматривать экспресс-метод ex vivo для скрининга возможности доклинического изучения различных водорастворимых противоопухолевых цитостатиков при пероральном введении с прогнозированием стартовой дозы. Метод адекватен тестам in vivo и экономически целесообразен в силу быстрого ответа и малого количества тестируемого агента.

Modeling of ex vivo internalization method of water-soluble anticancer drugs in small intestine using chemiluminescence

Introduction. The ability of the small intestine (internalization) to absorb water-soluble anticancer cytostatics determines the possibility of their oral administration. The ex-vivo express method that simulates the internalization of substances using a modified technique of an isolated «inverted» segment of the rat small intestine with flash chemiluminescence is adequate to solve the problem. Objectives: to evaluate the absorption of the new water-soluble anticancer cytostatics with different properties from the rat small intestine for preclinical study by oral administration. Material and Methods. Conjugated with acridinium (Acridinium NHS Ester, Toronto Research Chemicals, Canada) cytostatics were studied: low molecular weight (1) Anthrafuran-Acridinium (MW 0.8 kDa) and high molecular weight (2) Aimpila-Acridinium (MW 105 kDa) and (3) L-lysine-a-oxidase (LO-Acridinium, MW 122 kDa). Absorption was determined in a modified model of an isolated «inverted» segment of the rat small intestine using flash-chemiluminescence with the calculation of the relative light units (RLU). Results. It was shown that the absorption level of acridinium-conjugated cytostatics depending on molar concentration ranged from 55 % (1) to 1.7-11 % (2, 3) and 2500 (1) to 9.2-188 nmol/l (2, 3), respectively. The level of internalized Anthrafuran-Acridinium (55 %) was consistent with the known value of the effective non-conjugated cytostatic oral dose, which was two times higher than equitherapeutical parenteral dose: 100 mg/kg vs 50 mg/kg. Conclusion. The data obtained allow us to consider ex vivo express method for preclinical study of the various water-soluble anticancer cytostatics for screening and identification of an opportunity for oral administration and estimation of starting dose. The method has a good correlation with in vivo tests and economically favorable due to a quick response and small number of the tested agent.

Авторы
Трещалина Е.М. 1 , Черкасова Ж.Р.2 , Андронова Н.В.1 , Лукашева Е.В. 3 , Бабаева Гулялек 3 , Клинский Е.Ю.2 , Трещалин М.И.4 , Цуркан С.А.2
Редакторы
-
Издательство
Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences
Номер выпуска
6
Язык
Русский
Страницы
75-81
Статус
Опубликовано
Подразделение
-
Ссылка
-
DOI
-
Номер
-
Том
18
Год
2019
Организации
  • 1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
  • 2 ООО «Джейвис Диагностикс»
  • 3 Российский Университет Дружбы народов (РУДН)
  • 4 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе»
Ключевые слова
цитостатики; интернализация; тонкая кишка; экспресс-метод; ex vivo; cytostatics; internalization; rat small intestine; express-method
Дата создания
20.02.2020
Дата изменения
20.02.2020
Постоянная ссылка
https://repository.rudn.ru/ru/records/article/record/60123/