Диарилизоксазольный аналог комбретастатина A4 - перспективная субстанция для противоопухолевого препарата

Разработан и изучен новый аналог комбретастатина A-4 (CA-4) - 4-(4-метоксифенил)-5-(3,4,5-триметоксифенил)-изоксазол (А-123124). Представлены метод его синтеза, физико-химические характеристики, оценка цитотоксической активности на опухолевых клетках человека и мыши, пилотное изучение безопасности и противоопухолевое действие у животных с опухолями человека и мыши. Активность in vitro аналога CA-4 (A-123124) в 10 - 100 раз выше, чем активность соединений сравнения - CA-4Р (ди-Na-соль) и паклитаксела в составе препарата Паклитаксел-Эбеве. В системе in vivo наиболее чувствительны к терапии аналогом CA-4 (A-123124) опухоли толстой кишки человека (HCT-116) и мыши (С-26), торможение роста которых, а также увеличение продолжительности жизни животных c фармакологической поддержкой статистически достоверно отличались от контроля и практически достигали биологически значимых величин. Сочетание воздействия с лучевой терапией значимо повысило продолжительность жизни животных. Сделан вывод о перспективности полученного соединения для дальнейшего изучения с целью разработки лекарственной формы с улучшенной биодоступностью.

A novel analogue of combretastatin A-4 (4-(4-methoxyphenyl)-5-(3.4.5-trimethoxyphenyl)-izoxazol) has been synthesized and studied. Its synthesis, physical and chemical characteristics, in vitro cytotoxic activity using human and murine tumor cells, tolerability, and anti-tumor impact on mice with transplanted tumors are presented in the article. CA-4 analogue activity in vitro was from 10 to 100 times higher than that of CA-4Р (di-Na salt) or Taxacad^®, studied for comparison. Human (HCT-116) and murine (C-26) colon tumors came to be the most sensitive to the therapy with CA-4 analogue in vivo. Inhibition of tumor growth as well as increase of life span of the treated animals reliably differed from the control data and were almost biologically significant. Combination of the treatment with radiation seriously prolonged the animal life. It has been concluded that the synthesized compound is quite promising for further investigation directed to the development of its dosage form with improved bioaccess.