Некоторые особенности статистического анализа данных спонтанных сообщений о нежелательных лекарственных реакциях

Актуальность. Риск развития нежелательных лекарственных реакций представляет серьёзную проблему фармакотерапии, здравоохранения и общества в целом. Выявление «сигналов» безопасности в пострегистрационном периоде является важной задачей фармаконадзора. Системы спонтанного репортирования по-прежнему широко используются для идентификации таких сигналов на основе данных реальной клинической практики. Различные статистические методы и алгоритмы были разработаны для этих целей в рамках как частотного, так и Байесовского подхода в статистике. Статистические методы могут использоваться и для анализа факторов риска, обусловленных индивидуальными особенностями пациентов (демографические характеристики, сопутствующие заболевания и сопутствующая терапия). Выявление подгрупп пациентов с высоким риском нежелательных реакций очень важно для персонализации фармакотерапии. Цель. Рассмотреть проблемы и особенности разработанных другими авторами и опубликованных статистических методов анализа баз данных спонтанных сообщений, что может быть полезно для корректного проведения статистического анализа и интерпретации данных пассивного фармаконадзора. Методы. В работе мы представили известные и наиболее часто используемые частотные, или классические, методы для проведения корректного статистического анализа спонтанных сообщений. Эти методы выявления «сигнала» и их модификации для анализа влияния факторов пациента относительно просты в понимании, интерпретации и вычислении на основе таблиц сопряжённости 2x2: отношение шансов репортирования (ROR); коэффициент пропорциональности репортирования (PRR), тест на основе нормальной аппроксимации. Были обсуждены также различные подходы к проблеме множественных сравнений в рамках пассивного фармаконадзора. Результаты. В качестве примера упоминавшиеся выше статистические методы были применены для анализа различий в отношении фактора «пол» для репортирования нежелательной реакции «печеночная токсичность» по данным Российской базы данных фармаконадзора. Эти тесты позволили идентифицировать лекарственные препараты, для которых при анализе печёночной токсичности наблюдалась значительная диспропорциональность в отношении фактора «пол» по сравнению с другими нежелательными реакциями. Результаты всех представленных статистических методов были сопоставимы. Выводы. Несмотря на многочисленные потенциальные источники систематической ошибки и известные ограничения, большие базы данных спонтанных сообщений остаются широко используемым, эффективным и относительно недорогим подходом пострегистрационного фармаконадзора. С применением корректных статистических методов базы данных спонтанных сообщений представляют собой ценный источник информации для формулирования гипотез, а также для выявления факторов риска и популяций риска.

Introduction. Risk of adverse drug reactions (ADRs) is a serious issue in pharmacotherapy and a major public health concern. Safety signal detection during the post-marketing phase is one of the most important goals of drug safety surveillance. Spontaneous reporting systems (SRS) are still widely used to identify safety signals based on real-world data. Various data mining statistical methods have been developed for this purpose, and they are classified into frequentist and Bayesian approaches. Statistical methods can also be used for the analysis of patient-related risk factors (demographic characteristics, concomitant diseases or medications). Identification of patients at high ADR risk is important for personalized pharmacotherapy. Objective. To present and review issues and features of the statistical methods for SRS data, developed by other authors and published in the literature, this tool may be useful for appropriate statistical analysis and accurate interpretation of passive surveillance data. Methods. In this paper, we present the known and commonly used frequentist or classical methods for correct statistical analysis of spontaneous reports. These methods for signal detection and their modification for drug-host factor interaction analysis are relatively easy to understand, interpret, and compute based on the contingency 2x2 tables: reporting odds ratio (ROR), proportional reporting ratio (PRR), and normal approximation test. Different approaches to the multiple comparison problem in passive safety surveillance settings were also discussed. Results. As an example, the aforementioned methods were applied to analyze sex disparities in liver toxicity based on the spontaneous reports extracted from the Russian National Pharmacovigilance database. The tests identified drugs for which liver toxicity demonstrates significant disproportionality regarding sex compared with other AEs. The results of all statistical methods were similar. Conclusions. Although spontaneous report databases are subject to numerous potential sources of bias and well-known limitations, these large-scale databases remain a widely used, effective, and relatively inexpensive approach for post-marketed drug surveillance. With the use of correct statistical methods, spontaneous reporting databases can provide valuable information for hypothesis generation, which should be investigated further, as well as essential data on the evaluation of risk factors and risk populations.