Применение препаратов L-аспарагиназы для лечения солидных опухолей: данные экспериментальных и клинических исследований

Лекарственная терапия - один из основных видов лечения онкологических заболеваний. L-аспарагиназа - фермент, гидролизующий аспарагин - более 50 лет назад вошла в схемы лечения острого лимфобластного лейкоза и других гемобластозов, однако её применение для терапии солидных опухолей пока крайне ограничено. В данном обзоре проанализированы экспериментальные данные по чувствительности клеточных линий и ксенографтов солидных опухолей к L-аспарагиназе, рассмотрены результаты клинических исследований. Среди механизмов цитотоксического действия L-аспарагиназы на опухолевые клетки обсуждаются такие процессы, как истощение аспарагиновой и глутаминовой кислот, влияние на внутренний и внешний пути апоптоза, ингибирование клеточных процессов через снижение активности белка mTOR, а также ослабление экспрессии гена теломеразы. Отдельно рассмотрены молекулярные маркёры, по которым можно предположить эффективность будущей терапии L-аспарагиназой солидных опухолей. К таким маркёрам можно отнести уровни экспрессии генов аспарагинсинтетазы и глутаминсинтетазы, степень метилирования промоторной области гена аспарагинсинтетазы, активность белка PTEN и аутофагии, костномозговое окружение опухолевых клеток, а также экспрессию генов, ассоциированных с резистентностью к аспарагиназе (таких как ген опиоидного рецептора μ1 и ген ассоциированного с хантингтином белка 1).

Drug therapy is one of the main strategies of cancer treatment. L-asparaginase, the enzyme that hydrolyzes asparagine, has been included in the treatment regimens for acute lymphoblastic leukemia and other hematological malignancies since more than 50 years ago, but its use for the treatment of solid tumors is still extremely limited. This review analyzes experimental data on the sensitivity of cell lines and xenografts of solid tumors to L-asparaginase, examines the results of clinical trials. Among the mechanisms of the cytotoxic effect of L-asparaginase on tumor cells, such processes as depletion of aspartic and glutamic acids, influence on the internal and external pathways of apoptosis, inhibition of cellular processes through a decrease in the activity of the mTOR protein, and weakening of the expression of the telomerase gene are discussed. Separately, molecular markers are considered, which can be used to suggest the effectiveness of future therapy with L-asparaginase in solid tumors. These markers include expression levels of asparagine synthetase and glutamine synthetase genes, degree of methylation of the ASNS gene promoter region, PTEN protein activity and autophagy, bone marrow environment of tumor cells, as well as expression of genes associated with asparaginase resistance (such as the μ1 opioid receptor gene and the huntingtin-associated protein 1 gene).