Антипролиферативная активность нового ингибитора CYP17A1 алсевирона

Обоснование. Рак предстательной железы в большинстве случаев чувствителен к андрогенам, и эффективной стратегией терапии у таких пациентов можно считать андрогенную депривацию. Снижение синтеза андрогенов может быть достигнуто путём ингибирования фермента 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17A1), который катализирует две последовательные реакции синтеза андрогенов. Производные стероидов, модифицированные азотсодержащими гетероциклами, привлекают внимание в качестве противоопухолевых средств для лечения рака предстательной железы благодаря способности ингибировать CYP17A1. Цель - оценить цитотоксическую активность и противоопухолевый эффект синтезированного алсевирона* в сравнении с абиратероном. Методы. Цитотоксичность оценивали с помощью МТТ-теста. Противоопухолевый эффект был исследован in vivo на моделях ксенографтов рака предстательной железы 22Rv1 и DU145 у мышей-самцов Balb/c nude. Концентрацию тестостерона определяли методом иммуноферментного анализа в образцах сыворотки крови мышей-самцов BDF1. Результаты. Алсевирон продемонстрировал цитотоксическую активность на культурах клеток DU145 (23,8±1,2 мкМ против 151,4±23,7 мкМ для абиратерона), 22Rv1 (35,9±5,6 мкМ против 109,9±35,2 мкМ для абиратерона) и LNCaP (22,9±0,5 мкМ против 28,8±1,6 мкМ для абиратерона). Концентрация тестостерона в сыворотке крови мышей BDF1 после 10-дневного лечения снизилась на 80%. Алсевирон статистически значимо подавлял рост ксенографтов 22Rv1 у иммунодефицитных мышей по сравнению с контролем: средний объём опухоли - 171,6±50,1 мм3 (р=0,022) против 424,2±70,3 мм3 в контроле, при показателе темпа роста опухоли 59%. Заключение. Алсевирон обладает более высоким цитотоксическим потенциалом в отношении клеток рака предстательной железы (DU145, LNCaP и 22Rv1) по сравнению с абиратероном. Алсевирон продемонстрировал способность снижать концентрацию тестостерона в сыворотке крови мышей BDF1 и показал статистически значимую противоопухолевую активность на моделях ксенографтов 22Rv1.

BACKGROUND: Prostate cancer is the most frequently diagnosed type of cancer in men in developed countries. It is dependent upon androgens and could be effectively combated by androgen deprivation therapy. Reduction of androgen synthesis can be accomplished through the inhibition of the enzyme 17α-hydroxylase/17.20-lyase (CYP17A1), which catalyzes two sequential reactions in the production of androgens. Steroid derivatives modified with nitrogen-containing heterocycles attract attention as antineoplastic agents for prostate cancer treatment due to their inhibitory potential against CYP17A1. AIM: Evaluate cytotoxic activity and antitumor effects of the synthesized alsevirone in comparison with abiraterone. METHODS: Cytotoxicity was evaluated using MTT test. Anticancer effect was researched in vivo in prostate cancer xenograft models 22Rv1 and DU145 in Balb/c nude mice. Testosterone concentration was determined using an enzyme-linked immunosorbent assay in blood serum of BDF1 mice. RESULTS: Alsevirone demonstrated cytotoxic activity in prostate cancer cells: DU145 (23.8±1.2 µM vs 151.4±23.7 µM for abiraterone), 22Rv1 (35.9±5.6 µM vs 109.9±35.2 µM for abiraterone) and LNCaP (22.9±0.5 µM vs 28.8±1.6 µM for abiraterone). Testosterone concentration in blood serum of BDF1 mice reduced by 80% after 10-day treatment. Inhibition of the tumors' growth in 22Rv1 xenograft model was statistically significant when using alsevirone in comparison with the control group: average tumor volume was 171.6±50.1 mm3 (р=0.022) vs 424.2±70.3 mm3 in control, with tumor growth inhibition index of 59%. CONCLUSIONS: Alsevirone has a higher cytotoxic potential against prostate cancer cells (DU145, LNCaP and 22Rv1) compared to abiraterone. Alsevirone demonstrated the ability to reduce the concentration of testosterone in the blood serum of BDF1 mice, and statistically significant antitumor activity in 22Rv1 xenograft models.