Цитотоксичность и противоопухолевая активность фармакологической пары C115H метионин-гамма-лиазы и сульфоксида S-пропил L-цистеина

Обоснование. Одним из возможных направлений создания новых лекарственных препаратов являются так называемые фармакологические пары: пролекарство + фермент, который способен в определённых условиях метаболизировать пролекарство с образованием активного метаболита, обладающего противоопухолевой активностью. Цель - исследование цитотоксичности и противоопухолевой активности фармакологической пары C115H метионин-γ-лиазы (С115Н МГЛ), конъюгированной с дайдзеином (С115Н МГЛ-Dz), и сульфоксида S-пропил L-цистеина (пропиин). Методы. Для оценки цитотоксичности фармакологической пары «С115Н МГЛ-Dz + пропиин» in vitro на клеточных линиях эмбриональной почки человека (HEK-293), плаценты человека, рака молочной железы (SKBR3, MCF7 и T47D), аденокарциномы толстой кишки человека (HT29 и COLO205), рака поджелудочной железы человека (MIA PaCa-2) и рака предстательной железы человека (DU145 и PC3) использовали МТТ-тест. Оценку противоопухолевого эффекта in vivo осуществляли на моделях подкожных ксенографтов SKBR3, MIA PaCa-2, и HT29 у мышей линии BALB c/nude. Результаты. Направленная доставка C115H МГЛ в составе фармакологической пары для образования дипропилтиосульфината непосредственно на поверхности опухолевых клеток повышает цитотоксичность на всех культурах клеток по сравнению с дипропилтиосульфинатом, полученным при использовании фармакологических пар «С115Н МГЛ + пропиин» in vitro. Исследование противоопухолевой активности фармакологической пары in vivo показало уменьшение объёмов опухоли у ксенографтов SKBR3 (торможение роста опухоли, ТРО, 89%, p=0,004), MIA PaCa-2 (ТРО=50%, p=0,011) и HT29 (ТРО=52%, p=0,04) по сравнению с контрольной группой. Заключение. Показано, что дипропилтиосульфинат, образованный фармакологической парой «C115H МГЛ-Dz + пропиин» in situ, подавляет рост опухолевых клеток in vitro и in vivo. Полученные результаты послужат основой для дальнейших исследований использования фармакологических пар как нового подхода для лечения рака.

BACKGROUND: One of the alternate ways to developing novel medication is to use pharmacological pairs: an enzyme and a non-toxic prodrug that, under certain conditions, releases cytotoxic substances within or on the surface of the cancer cells, allowing the drug to be delivered precisely to the cancer cells. AIM: To evaluate cytotoxic and anticancer effects of the pharmacological pair of C115H methionine-γ-lyase (C115H MGL), conjugated with daidzein (C115H MGL-Dz), and S-propyl-L-cysteine sulfoxide (propiin) against different kinds of solid tumors in vitro and in vivo. METHODS: MTT-test was performed to determine the cytotoxicity of C115H MGL-Dz in the presence of propiin in vitro against human embryonic kidney (HEK-293), human placenta, breast cancer (MCF7, SKBR3, and T47D), colon cancer (HT29 and COLO205), pancreatic cancer (MIA PaCa-2) and prostate cancer (DU145, and PC3) cells. The anticancer activity of the pharmacological pair "C115H MGL-Dz + propiin" against SKBR3, MIA PaCa-2, and HT29 in vivo was investigated using subcutaneous xenografts in BALB/c nude mice. RESULTS: In comparison to dipropylthiosulfinate generated in vitro using the pharmacological pairs "C115H MGL + propiin", targeted delivery of C115H MGL-Dz as a component of a pharmacological pair "C115H MGL-Dz + propiin" to generate dipropylthiosulfinate directly on the surface of cancer cells enhances cytotoxicity in all cancer cells. The study of the antitumor activity of the pharmacological pair "C115H MGL-Dz + propiin" in vivo revealed a suppression of tumor volume growth in xenografts SKBR3 (tumor growth inhibition, TGI=89%, p=0.004), MIA PaCa-2 (TGI=50%, p=0.011), and HT29 (TGI=52%, p=0.04) vs control. CONCLUSIONS: On several cancer cells, the cytotoxicity and anticancer activity of dipropylthiosulfinate produced by the pharmacological pair "C115H MGL-Dz + propiin" was observed. Our findings may stimulate more study into the role of pharmacological pairs as a novel strategy to cancer treatment.