Биоактивные производные ксантоновых С-гликозидов - QSAR-подход

Введение. Ксантоновые гликозиды обладают уникальной структурой и свойствами. Большое количество исследований направлено на поиск производных С-гликозида мангиферина с более высокой биодоступностью. Применение QSAR-анализа позволит оптимизировать направление поиска новых ксантоновых производных с заданными характеристиками.Цель. Используя доступные дескрипторы химической структуры, физико-химических свойств и биоактивности молекул, проанализировать выборку известных гомологов и аналогов мангиферина с целью QSAR прогнозирования биологического действия новых ксантоновых С-гликозидов.Материалы и методы. Объектами исследования служили 26 молекул природных гомологов и модифицированных производных мангиферина. С использованием программы ChemicPen построены топологические графы соединений. Для расчета топологического индекса Балабана, обладающего высокой дискриминирующей способностью, применили ПО ChemicDescript. Липофильность молекул (log P), а также критерии правила Липински, рассчитаны в Molinspiration. При помощи Pass Online прогнозирован спектр наиболее вероятной (Pa > 0,7) биологической активности описываемых соединений. Для графического представления полученных результатов использовали ПО Origin (OriginLab, США).Результаты и обсуждение. Мангиферин и его природные гомологи - наиболее гидрофильные соединения. Гидролиз С-гликозидной связи, алкилирование, ацилирование, введение аминозамещенного радикала в структуру мангиферина приводит к росту липофильных свойств. Спектр наиболее вероятной биологической активности описываемых молекул: противоопухолевое, антиоксидантное и кардиопротективное действие. Результаты ADMET моделирования на основе критериев подобия вещества лекарственному показали, что только 4 соединения соответствуют эмпирическому правилу пяти. Ошибка прогноза, установленная в результате кросс-валидации модели, связывающая индекс Балабана и липофильность соединений с их биоактивностью, составила в среднем не более 3 %.Заключение. Продемонстрирована взаимосвязь между структурой и свойствами обсуждаемых молекул. Открываются возможности прогнозирования свойств природных и синтетических ксантоновых С-гликозидов и дальнейшего использования полученных результатов для направленного синтеза новых соединений.

Introduction. Xanthone glycosides have unique structures and properties. Many efforts focus on the search for C-glycoside derivatives of mangiferin with higher bioavailability. The application of the QSAR approach allows for the optimization of the search for novel xanthone derivatives with the desired characteristics.Aim. Using available descriptors of chemical structure, physical-chemical properties, and biological activity, analyze a sample set of known homologs and analogs of mangiferin to QSAR prognosis bioactivity of new xanthone C-glycosides.Materials and methods. 26 molecules of natural homologs and modified derivatives of mangiferin formed the analyzed sample set. Topological graphs of compounds were constructed using ChemicPen software. ChemicDescript software was used for the calculation of molecular descriptors, including the Balaban index. Physicochemical characteristics of molecules as well as Lipinski's rule criteria were calculated in Molinspiration. The spectrum of the most probable (Pa > 0.7) biological activity of the described compounds were predicted using Pass Online. The software Origin (OriginLab, USA) was used for the graphical representation of the results.Results and discussion. Mangiferin and its natural homologs are the most hydrophilic compounds. The hydrolysis of the C-glycosidic bond, alkylation, acylation, and the introduction of an amino substituent radical into the mangiferin structure led to the increase of its lipophilic properties. The spectrum of the most probable biological activities of the described molecules: antitumor, antioxidant, and cardioprotective effects. The results of ADMET modeling based on the substance-drug similarity criteria showed that only 4 compounds correspond to the rule of five. We proposed the validation model to predict bioactivity from lipophilicity and molecule structure described with Balaban index. The error of prediction obtained in a result of cross-validation turned out to be about less than 3 %.Conclusion. A correlation between the structure and properties of the molecules discussed has been demonstrated. The obtained results can be used for further prediction of the properties of natural and synthetic xanthone C-glycosides and directed synthesis of new active compounds.