Ингибирование глюкокортикоидиндуцированной экспрессии REDD1 рапамицином в клетках рака молочной железы

Введение. В комбинированной терапии рака молочной железы в качестве адъюванта для расширения терапевтического интервала основного цитотоксического препарата и снижения побочных эффектов химиотерапии применяют глюкокортикоиды. Однако они вызывают развитие серьезных осложнений и могут способствовать прогрессии опухоли. В последнее десятилетие появились данные о том, что побочные эффекты глюкокортикоидов опосредованы активацией экспрессии гена REDD1. На их основе мы разработали новую стратегию химиотерапии злокачественных новообразований кроветворной системы, направленную на уменьшение нежелательных явлений при применении данных препаратов. Успешное тестирование комбинаций глюкокортикоидов и ингибиторов экспрессии REDD1 на моделях опухолей кроветворной системы позволило использовать данную схему в лечении определенных подтипов рака молочной железы.Цель исследования - оптимизация условий обработки клеток рака молочной железы комбинацией глюкокортикоидов и ингибиторов экспрессии REDD1 на примере рапамицина.Материалы и методы. В работе использовались клетки рака молочной железы MCF-7 и MDA-MB-231. антипролиферативную активность определяли путем прямого подсчета клеток, экспрессию REDD1 - методами вестерн-блоттинга и количественной полимеразной цепной реакции.Результаты. Было показано, что рапамицин может подавлять базальную и индуцированную глюкокортикоидами экспрессию REDD1 в клетках рака молочной железы люминального и тройного негативного подтипов. Способность этого препарата подавлять жизнеспособность клеток рака молочной железы была гораздо менее выражена, чем клеток лейкозов и лимфом.Заключение. Наблюдаемое подавление пролиферации клеток рака молочной железы после их инкубации с рапамицином и дексаметазоном, а также способность рапамицина снижать базальную и индуцированную глюкокортикоидами экспрессию REDD1 в клетках рака молочной железы обусловливают актуальность исследования влияния комбинаций глюкокортикоидов и ингибиторов экспрессии REDD1 класса модуляторов сигнального пути PI3K/Akt/mTOR (фосфоинозитид-3-киназа/α-серин-треониновая киназа/мишень рапамицина млекопитающих) на клетки рака молочной железы.

Introduction. Glucocorticoids are often used in combination therapy for breast cancer as an adjuvant to increase therapeutic effects of the main cytotoxic drug and to reduce side effects of chemotherapy. However, glucocorticoids can cause serious complications and trigger tumor progression. In the last decade, it was found that side effects from glucocorticoids are mediated by an increase in REDD1 gene expression. Using this knowledge, we have developed a new chemotherapeutic strategy for blood cancers aimed at reducing adverse events from glucocorticoids. Successful experiments with a combination of glucocorticoids and REDD1 expression inhibitors on the models of blood tumors allowed us to use this regimen for the treatment of certain subtypes of breast cancer.Objective: to optimize the algorithm of breast cancer cell treatment with a combination of glucocorticoids and REDD1 expression inhibitors on the example of rapamycin.Materials and methods. We used the MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cell lines. The antiproliferative activity was estimated by direct cell count; REDD1 expression was measured using western blotting and quantitative polymerase chain reaction.Results. We found that rapamycin can inhibit both baseline and glucocorticoids induced REDD1 expression in the cells of luminal and triple negative breast cancer. The drug demonstrated lower ability to inhibit the viability of breast cancer cells than that of leukemia and lymphoma cells.Conclusion. Inhibited proliferation of breast cancer cells after their incubation with rapamycin and dexamethasone, as well as the ability of rapamycin to reduce basal and glucocorticoid-induced REDD1 expression in breast cancer cells suggest the importance of studies analyzing the impact of combinations that include glucocorticoids and REDD1 expression inhibitors from the class of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway modulators (phosphoinositide-3-kinase/α-serine-threonine kinase/mammalian rapamycin target) on breast cancer cells.