Каскадный синтез производных 2-азафлуорена, азоцина и азабициклононана взаимодействием активированных ацетиленов с некоторыми β-аминокетонами

Двойные основания Манниха, полученные на основе α-инданона и α-тетралона, содержат бис-βаминокетонную группировку являются перспективными объектами для синтеза азагетороциклических соединений через взаимодействие их с метиловыми эфирами ацетилендикарбоновой (АДКЭ) и ацетиленмонокарбоновой кислот (АМКЭ). Набор образующихся соединений зависит от структуры и типа активированного ацетилена. Реакция начинается с атаки АДКЭ или АМКЭ на третичный азот основания Манниха с образованием 1,3-цвиттер-иона. Далее происходит домино-реакция, движущей силой которой является нейтрализация азота путем образования и/или разрыва ряда С-С связей. В 1,3-цвиттер-ионе образованном из инданонового основания и АДКЭ происходит атака его отрицательного полюса на карбонильную группу индановой компоненты. Следующая за этим домино-реакция приводит к образованию 3,4-ди(метоксикарбонил)-2-метил-1,2-дигидро-9 Н -индено[2,1- с ]пиридина. Использование АМКЭ для этого же основания Манниха создает условия для протекания 1,3-сигматропной перегруппировки. В промежуточной структуре азот нейтрализуется, а отрицательный заряд, по-видимому, перемещается на кислород карбонильной группы. Далее происходит альдольно-кротоновое взаимодействие со вторым β-аминокарбонильным фрагментом иобразуется метил-5-метил-1,2,5,6-тетрагидро-7 Н -спиро[индено[2,1- с ]азоцин-1,2'-индан]-1'-он-3-карбоксилат. Методом ВЭЖХ-МС в обеих реакционных смесях было зафиксировано ещё одно направление реакции - образование линейных енаминов за счет внутримолекулярного сдвига протона от инданового фрагмента к С-анионному центру в 1,3-цвиттер-ионе с одновременным отщеплением одной 2-метилиндановой группы. Это направление реакции осуществилось для тетралонового основания Манниха. Енамины метил-3-[ N -метил- N -(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он-2-ил)метил]акрилат и диметил-2-[ N -метил- N -(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-он-2-ил)метил]малеат были выделены и охарактеризованы. Описанное нами ранее образование 1-азабицикло[3.3.1]нонанов из оснований Манниха, было воспроизведено. При более тщательном анализе состава реакционной смеси были выделены продукты элиминирования одой алкиларильной группы от промежуточного цвиттериона. Наличиелинейных енаминов диметил-1-[ N -метил- N -(2-бензоил)этил-1-амино]малеата и диметил-1[ N -метил- N -(2-тиеноил-2)-этил-1-амино]малеата в реакционной смеси позволило предположить легкость ретроальдольного превращения 3-ароилпиперидолов, как необходимую стадию образования линейных енаминов. Тестирование всех вновь синтезированных соединений в интернет-системе РАSS демонстрирует разнообразную потенциальную биологическую активность с вероятностью 65-80%.

Cascade synthesis of 2-azafluorene, azocine and azabicyclononane via the reaction of activated acetylenes with some β-amynoketones

Mannich double bases, obtained on the basis of α-indanone α-tetralone, contain bis-β-aminoketyl grouping and are promising targets for the synthesis of azahetorocyclic compounds through their interaction with methyl ethers of acetylenedicarboxylic (DMAD) and acetylene monocarboxylic acids (MAC). The set of compounds formed depends on the structure and type of activated acetylene. The reaction begins with an DMAD or MAC attack on the tertiary nitrogen of the Mannich base with the formation of a 1,3-zwitter-ion. Next the domino reaction comes, the driving force of which is the neutralization of nitrogen through the formation and/or breaking of a number of C-C bonds. In 1,3-zwitter-ion, formed from the indanon base and DMAD, its negative pole is attacked by the carbonyl group of the indane component. The following domino-reaction leads to the formation of 3,4-di(methoxycarbonyl)-2-methyl-1,2-dihydro-9 H -indeno[2,1- c ]pyridine. The use of the MAC for the same Mannich base creates conditions for the flow of 1,3-sigmatropic rearrangement. In the intermediate structure, the nitrogen is neutralized, and the negative charge apparently moves to the oxygen of the carbonyl group. Next, an aldol-crotonic interaction with the second β-aminocarbonyl fragment occurs and methyl-5-methyl-1,2,5,6tetrahydro-7 H -spiro[indeno[2,1- c ]azocine-1,2'-indane]-1'-on-3-carboxylate is formed. LC-MS in both reaction mixtures detected another direction of the reaction - the formation of linear enamines due to the intramolecular shift of the proton from the indane fragment to the C-anion center in the 1,3-zwitterion with simultaneous cleavage of one 2- methylindan group. This line of reaction was realized for the foundation of Mannich. Enamines methyl-3-[ N -methyl- N -(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-on-2-yl)methyl]acrylate and dimethyl-2-[ N methyl- N -(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-on-2-yl)methyl]maleate were isolated and characterized. The formation of 1-azabicyclo[3.3.1]nonans from the Mannich bases described earlier by us was reproduced. With a more thorough analysis of the composition of the reaction mixture, the products of elimination of one alkylaryl group from the intermediate zwitterion were isolated. The presence of linear enamines dimethyl-1-[ N -methyl- N (2-benzoyl)ethyl-1-amino]maleate and dimethyl-1-[ N -methyl- N -(2-thienoyl-2)ethyl-1-amino]maleate in the reaction mixture allowed us to suggest the ease of retro-aldol transformation of 3-aroylpiperidols as a necessary stage for the formation of linear enamines. Testing of all newly synthesized compounds in the PASS Internet system demonstrates a variety of potential biological activity with a probability of 65-80%.

Editors
-
Publisher
MEZHDUNARODNAYA KNIGA / Санкт-Петербургская издательская фирма "Наука" Академиздатцентра РАН
Number of issue
4
Language
Russian
Pages
573-582
Status
Published
Department
-
Link
-
DOI
-
Number
-
Volume
55
Year
2019
Organizations
  • 1 Peoples’ Friendship University of Russia
  • 2 N.M. Emanuel Institute of Biochemical Physics of RAS
Keywords
β-аминокетоны; бис[(индан-1-он-2-ил)метил]метиламин; индено[2; 1-с]пиридины; 1с]азоцин; 1-азабицикло[3.3.1]нонаны; АДКЭ; АМКЭ; [N-(2-ароил)этил-1-амино]малеаты; N-деалкилирование; β-Aminoketones; bis[(indan-1-on-2-yl)methyl]methylamine; indeno[2; 1-с]pyridines; 1-с]azocine; 1-azabicyclo[3.3.1]nonane; DMAD; Mac; [N-(2-aroyl)ethyl-1-amino]maleates; N-dealkylation
Date of creation
20.02.2020
Date of change
20.02.2020
Short link
https://repository.rudn.ru/en/records/article/record/59642/