ТОПОИЗОМЕРАЗЫ: ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛЕТОЧНЫЕ ФУНКЦИИ, ИНГИБИТОРЫ, АНТРАФУРАНДИОН

Топоизомеразы, влияющие на топологию ДНК и способные релаксировать их сверхспирализованные молекулы путём внесения одно- или двухцепочечных разрывов с последующим восстановлением, а также отрицательных супервитков или катенанов, известны как мишени для противоопухолевой терапии. Ингибиторы этих ферментов различной природы и химической структуры широко используются для подавления активности опухолевых топоизомераз I и/или II типа с блокированием клеток в фазе G2 и задержкой их вступления в митоз. Наиболее чувствительными к этим препаратам оказались такие труднокурабельные опухоли, как колоректальный рак, рак желудка, немелкоклеточный рак лёгкого и пр. Поиски перспективных противоопухолевых ингибиторов ведутся, в основном, в рядах некамптотециновых агентов, среди которых наиболее значимые результаты демонстрируют гетероциклические конденсированные азотсодержащие соединения, в частности антрафурандионы. Описанию свойств топоизомераз-мишеней и их ингибиторов из перспективных классов посвящён данный обзор тематической литературы за 2011-2018 гг. Цель исследования: оценка перспектив поиска новых противоопухолевых ингибиторов топоизомераз среди синтетических некамптотециновых соединений. Задачи исследования: Анализ сигнальных характеристик топоизомераз как мишеней для противоопухолевых некамптотециновых ингибиторов. Выявление взаимосвязи структура-активность в рядах потенциальных ингибиторов топоизомераз. Выбор наиболее перспективного некамптотецинового ингибитора топоизомераз в ряду гетероциклических соединений на основе сравнительного анализа структуры и свойств. Материал и методы. Анализу подвергнуты материалы 41 научной статьи, опубликованной в ведущих биологических, биохимических и химических журналах разных стран мира в течение 8 последних лет. Структура обзора соответствует цели и задачам научного анализа. Заключение резюмирует мнение авторов, представляющих основные факторы эффективности изучаемых соединений: биохимию, фармакологию и токсикологию. Результаты. Анализ тематической литературы показал, что топоизомеразы являются значимыми мишенями для таргетной противоопухолевой терапии тяжёлой онкологической патологии. В связи с этим в последние годы среди ингибиторов топоизомераз ведутся интенсивные поиски самых разнообразных лекарственных средств. Исследователи модифицируют известные базовые структуры, а также синтезируют новые. Открытие Top-ингибирующей активности известных препаратов расширяет сведения о механизме их действия. Для выявления способности лекарственного соединения к угнетению активности топоизомераз применяют методы с использованием плазмидных ДНК. Параллельно изучается цитотоксическая активность, а также такие показатели, как индукция апоптоза, в том числе путём активации каспаз, изменение митохондриального потенциала, влияние на маркёр апоптоза р53 и другие. Несомненную актуальность имеют исследования, направленные на выявление новых активных некамптотециновых пероральных ингибиторов топоизомераз среди производных антрациклинов. Такие агенты, в отличие от доксорубицина (антрациклино-вого антибиотика, широко применяемого для лечения злокачественных новообразований), имеют умеренно выраженные токсические свойства и позволяют контролировать рост солидных опухолей и лейкозов при использовании в монорежиме. Заключение. С точки зрения поиска оригинальных противоопухолевых средств, одним из наиболее перспективных является класс гетероциклических азотсодержащих соединений, прежде всего антрахинонов, представители которого проявляют выраженные свойства ингибиторов топоизомераз. Результаты химических и биологических исследований соединений этого ряда были положены в основу разработки лекарственных субстанций и их оптимальных лекарственных форм. Прогностически значимые данные, полученные в ходе доклинических исследований, позволяют надеяться, что созданные противоопухолевые средства проявят высокую эффективность при клинических испытаниях.

TOPOISOMERASES: FEATURES OF THE ACTION, CLASSIFICATION, CELL FUNCTIONS, INHIBITION, ANTHRAFURANDION

Introduction. Topoisomerases influence on DNA topology and are capable of running down their super spiraling molecules by importation of one- or two-chained ruptures with the subsequent restitution and also the negative super rounds or catenae’s. Topoisomerases are known to be targets for antineoplastic therapy. Inhibitors of these enzymes of various nature and chemical structure are widely used for the suppression of tumor Topoisomerase I and/or II activity with the blocking cells in the phase G2 and a delay of their introduction in mitosis. Such difficult curable tumors as colorectal cancer, carcinoma of the stomach, non-small cell lung cancer and so forth are the most sensitive to these drugs. The search of perspective antineoplastic inhibitors is implemented generally in ranks of the non-camptothecin agents among which heterocyclic condensed nitrogenous compounds, in particular, anthrafurandiones show the most significant results. The review of thematic literature from 2011 to 2018 is devoted to the description of properties of topoisomerase as targets and their inhibitors from perspective classes. Objectives: 1. The analysis of signal characteristics of topoisomerases as targets for anticancer non-camptothecin inhibitors. 2. Identification of structure-activity relationship in the ranks of potential inhibitors of topoisomerases. 3. The choice of the most perspective non-camptothecin topoisomerase inhibitors among heterocyclic condensed nitrogenous compounds on the basis of the comparative analysis of structure and properties. Material and methods. Materials of 79 scientific articles published in the leading biological, biochemical and chemical journals of the different countries within the 8 last years are subjected to the analysis. The structure of the review meets the purpose and tasks of the scientific analysis. Results. The analysis of the thematic literature showed topoisomerases to be relevant targets for antineoplastic therapy of severe oncological pathology. In this regard, intensive search of various pharmaceuticals among topoisomerase inhibitors is performed in recent years. Researchers modify the known basic structures as well as synthesize new compounds. The discovery of a top-directional effect of the known medicines expands the data on their mechanism of the action. To identify the topoisomerase inhibitory activity of the drug the methods with the use of plasmid DNA is applied. The cytotoxic activity, apoptosis induction, including the caspases activation, modification of mitochondrial potential, influence on p53 and others are examined in parallel studies. The research directed on the identification of new effective non-camptothecin oral topoisomerase inhibitors among the anthracyclines derivatives are of undoubted relevance. Such agents, in contrast to Doxorubicin (anthracycline antibiotic widely used for tumor therapy), have moderate toxicity and allow to control the growth of solid tumors and leukemia in mono-therapy mode. Conclusion. In terms of searching of original antineoplastic agents, a class of heterocyclic condensed nitrogenous compounds, first of all, the anthraquinones showing properties of topoisomerase inhibitors is one of the most promising. The results of chemical and biological research of the compounds of this series were laid in a basis of the design of medicinal substances and their drug formulations. Prognostically significant data obtained in preclinical testing allow us to hope that obtained antitumor agents will be highly effective on a clinical stage of trials.