Изучение фармакокинетики препарата для инфузионного введения Арепливир® (МНН: фавипиравир) (ООО "ПРОМОМЕД РУС", Россия) в рамках фазы I клинического исследования

Введение. Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) вызвана оболочечным вирусом с одноцепочечной РНК позитивной полярности - SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). Одним из противовирусных препаратов, рекомендованных для этиотропного лечения COVID-19, является фавипиравир. Парентеральное введение препарата имеет ряд преимуществ по сравнению с другими способами введения: отсутствует взаимодействие с пищей и пищеварительными ферментами, возможно применение для пациентов с заболеваниями пищеварительной системы и пациентов без сознания. В России для парентерального применения зарегистрирован препарат «Арепливир» с действующим веществом фавипиравир.Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики препарата «Арепливир», лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (АО «Биохимик», Россия), держатель регистрационного удостоверения ООО «ПРОМОМЕД РУС», при внутривенном капельном введении здоровым добровольцам в рамках фазы I клинического исследования.Материалы и методы. Клинический, аналитический этапы исследования, анализ фармакокинетических параметров проводился в рамках исследования различных доз препарата «Арепливир», лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия). Хроматографическое разделение и детектирование проводили на высокоэффективном жидкостном хроматографе LC-2040С (Shimadzu Corporation, Япония) с встроенным УФ-детектором, четырехкомпонентным градиентным насосом низкого давления, дегазатором, автосамплером, термостатом колонок и контроллером (Shimadzu Corporation, Япония). Расчет фармакокинетических параметров проводился с помощью Microsoft Excel с расширением для проведения фармакокинетического анализа Boomer (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, США). Описательная статистика фармакокинетических параметров рассчитывались с помощью IBM SPSS Statistics (версия 23.0), IBM, США. Корреляционно-регрессионный анализ проводился с помощью Microsoft Excel (Microsoft Corporation, США).Результаты и обсуждение. Для доз 400, 800, 1600 и 1800 мг при однократном введении в 4 когортах по 5 добровольцев рассчитаны фармакокинетические параметры. Для максимального значения концентрации фавипиравира (С_max) от вводимой дозы установлена статистически значимая прямая корреляционная связь весьма высокой тесноты по шкале Чеддока (r = 0,98; p = 0,02; r - коэффициент корреляции Пирсона; p - достигнутый уровень значимости) и статистическая значимость коэффициента детерминации (R² = 0,96; F = 45,97; p = 0,02; R² -коэффициент детерминации; F - фактическое значение критерия Фишера). Для площади под кривой «плазменная концентрация - время» с момента введения препарата до последней определяемой концентрации во временной точке t (AUC_0-t) от вводимой дозы установлена статистически значимая прямая корреляционная связь весьма высокой тесноты по шкале Чеддока (r = 0,97; p = 0,03) и статистическая значимость коэффициента детерминации (R² = 0,94; F = 33,54; p = 0,03). Полученные результаты позволяют говорить о линейности C_max и AUC_0-t на всем изучаемом диапазоне доз (400-1800 мг).Заключение. По полученным на аналитическом этапе исследования значениям концентраций фавипиравира были рассчитаны фармакокинетические параметры, построены усредненные фармакокинетические профили в линейных и полулогарифмических координатах после однократного введения различных доз препарата «АРЕПЛИВИР», лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (ООО «ПРОМОМЕД РУС», Россия). Установлена линейность C_max и AUC_0-t от вводимой дозы препарата «Арепливир» на всем изучаемом диапазоне доз (400-1800 мг) при однократном введении. Полученные результаты определяют возможность дальнейшего изучения режима дозирования с многократным введением фавипиравира, а также позволяют осуществить переход к последующим фазам клинических исследований препарата «Арепливир».

Introduction. The novel coronavirus infection COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) is caused by an enveloped, positive-sense, single-stranded ribonucleic acid (RNA) virus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2). Favipiravir is the antiviral drug recommended for etiotropic treatment of COVID-19. Parenteral therapy has advantages over the other routes of the drug administration: there are no interaction with food and digestive enzymes, may be used for patients with diseases of the digestive system and unconscious patients. For parenteral drug administration of favipiravir the drug "Areplivir" has been registered in Russia.Aim. The aim is pharmacokinetics study of drug "Areplivir", a lyophilisate for the preparation of a concentrate for the infusion solution (the manufacturer is JSC "Biokhimic", LLC "Promomed RUS" as registration certificate holder) by intravenous infusion in healthy volunteers in a phase I pharmacokinetics study.Materials and methods. The clinical and analytical phases of the pharmacokinetic study as well as pharmacokinetic analyses have been performed as part of a clinical trial of the drug "Areplivir" in different doses, a lyophilisate for the preparation of a concentrate for the infusion solution (LLC "Promomed RUS", Russia). Chromatographic separation and detection were carried out on a LC-2040C high-performance liquid chromatograph (Shimadzu Corporation, Japan) with a built-in UV detector, a low-pressure four-component gradient pump, a degasser, an autosampler, a column thermostat and a controller. The pharmacokinetic parameters were calculated with the Boomer pharmacokinetic analysis add-in for Microsoft Excel (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, USA). Descriptive pharmacokinetic statistics were calculated with Microsoft Excel (Microsoft Corporation, USA). Correlation and Regression Analysis were conducted with IBM SPSS Statistics (version 23.0), IBM, USA.Results and discussion. For single dose administration of 400, 800, 1600 and 1800 mg in 4 cohorts of 5 volunteers pharmacokinetic parameters were calculated. For C_max and an administered dose the strong correlation coefficient on the Chaddock scale (r = 0,98; p = 0,02; r - Pearson correlation coefficient; p - the reached significance value) and the determination coefficient (R² = 0,96; F = 45,97; p = 0,02; R² - determination coefficient; F - the actual value of the Fisher's criterion) were statistically significant. For AUC_0-t and an administered dose the strong correlation coefficient on the Chaddock scale (r = 0,97; p = 0,03) and the determination coefficient (R² = 0,94; F = 33,54; p = 0,03) were statistically significant. The obtained results show the linearity of C_max and an administered dose and the linearity of AUC_0-t and an administered dose (400-1800 mg).Conclusion. According to the concentrations of favipiravir from the analytical phase of the pharmacokinetic study the pharmacokinetic parameters were calculated, averaged pharmacokinetic profiles in linear and log-linear scales were plotted after single dose administrations of the drug "Areplivir" in different doses, a lyophilisate for the preparation of a concentrate for the infusion solution (LLC "Promomed RUS", Russia). The linearity of C_max and a single administered dose and the linearity of AUC_0-t and a single administered dose of the drug "Areplivir" have been demonstrated for doses of 400 to 1800 mg. The results justified the study of multiple dose administration of "AREPLIVIR" and the subsequent phases of clinical trials.