Механизм действия и противоопухолевая активность фармакологических пар Clostridium novyi С115Н метионин–гамма-лиазы и сульфоксидов S-алкил-замещенного L-цистеина

Ферментная пролекарственная терапия является перспективной терапевтической стратегией в лечении солидных злокачественных опухолях. Использование двухкомпонентных систем, содержащих фермент (С115Н МГЛ-Dz) и нетоксичное пролекарство (сульфоксиды S-(аллил/алкил)-L-цистеина), позволяет вырабатывать цитотоксические вещества (тиосульфинаты) непосредственно у поверхности опухолевой клетки, тем самым снижая общую токсическую нагрузку на организм. В данной диссертации описано получение и характеристика конъюгата C115H МГЛ-Dz, и показано, что конъюгат С115Н МГЛ-Dz обладает максимальной цитотоксичностью в присутствии сульфоксида S-пропил-L-цистеина (пропиина) на ряде линий опухолевых клеток in vitro. Дипропилтиосульфинат, образующийся в результате реакции β-элиминирования пропиина, катализируемой C115H МГЛ-Dz, может индуцировать дозозависимый апоптоз как посредством активации каспаз 3/7, так и через альтернативные пути. Фармакологическая пара [C115H МГЛ-Dz + пропиин] обладает противоопухолевой активностью в отношении ксенографтов HT29, SKBR3, MIA-PaCa2, Panc1 и 22Rv1 in vivo. Наши результаты могут стимулировать дополнительные исследования фармакологических пар в качестве новой стратегии лечения рака.