Участие рецептора активатора плазминогена урокиназного типа в формировании профиброзного микроокружения в эпикардиальной области

Изучение механизмов развития и прогрессирования фиброза является одним из ключевых направлений современной кардиологии. В рамках данной работы было сделано предположение, что в регуляции активности мезотелиальных клеток и развития эпикардиального фиброза определенная роль принадлежит урокиназному рецептору (uPAR), который при взаимодействии со специфическими лигандами и белками-посредниками, способен активировать внутриклеточный сигналинг, запускать каскад протеолитических реакций, включающих локальное образование плазмина и активацию матриксных металлопротеиназ, обеспечивая ремоделирование матрикса.Цель работы: сравнительное исследование фиброгенной активности эпикарда в сердце uPAR-/- и животных дикого типа и изучение влияния факторов кардиальной микросреды на миграционную активность клеток эпикардиального мезотелия.Материалы и методы. В работе использовали методы гистологического и иммунофлуоресцентного окрашивания, микроэррей анализ содержания провоспалительных цитокинов, метод оценки микрационных свойств клеток эпикарда.Результаты. Обнаружили, что в сравнении с животными дикого типа у uPAR-/- животных происходит значительное утолщение зоны эпикарда (2,46+0,77 (uPAR-/- мыши) и 1,02+0.17 (Wt мыши) относительных единиц, p=0,033), сопровождающееся аккумуляцией белков внеклеточного матрикса. Дефицит гена uPAR ведет к формированию провоспалительной микросреды в сердце (повышение уровня провоспалительных факторов: IL1, IL13, IL17, RANTES и MIP1), усилению миграционной активности клеток эпикардиального мезотелия, накоплению TCF21+ предшественниц фибробластов/миофибробластов (29,8+13,7 (uPAR-/- мыши) и 3,03+0,8 (Wt мыши) клеток в поле зрения, p=0,02) и развитию субэпикардиального фиброза.Заключение. Эти данные позволяют рассматривать uPAR в качестве перспективной мишени при разработке средств таргетного воздействия для предотвращения развития и прогрессирования кардиального фиброза.

The study of the mechanisms of development and progression of fibrosis is one of the key directions of modern cardiology. Our work suggests that the urokinase receptor (uPAR) is involved in the regulation of mesothelial cell activity and epicardial fibrosis development, which, when interacting with specific ligands and intermediate proteins, can activate intracellular signaling, trigger the cascade of proteolytic reactions, including local plasmin formation and activation of matrix metalloproteinases, providing matrix remodeling.Objective: to perform a comparative study of fibrogenic activity of the epicardium in the hearts of uPAR-/- and wild-type animals and evaluate the effect of cardiac microenvironment factors on the migration activity of epicardial mesothelial cells.Material and methods. We used histological and immunofluorescent staining, microarray analysis of proinflammatory cytokine levels, and a method for assessing the migratory properties of epicardial cells.Results. Results. We found that compared to wild-type animals, uPAR-/- animals show significant thickening of the epicardial area (2.46+0.77 (uPAR-/- mice) and 1.02+0.17 (Wt mice) relative units, P=0.033) accompanied by accumulation of extracellular matrix proteins. Deficiency of uPAR gene leads to formation of proinflammatory microenvironment in the heart (increased levels of proinflammatory factors such as IL-1, IL-13, IL-17, RANTES and MIP1), increased migratory activity of epicardial mesothelial cells, accumulation of TCF21+fibroblast/myofibroblast precursors (29.8+13.7 (uPAR-/- mouse) and 3.03+0.8 (Wt mouse) cells per visual field,P=0.02), as well as development of subepicardial fibrosis.Conclusion. These findings suggest that uPAR is a promising candidate for the developing targeted agents to prevent the development and progression of cardiac fibrosis.