Анализ влияния профилактики реакции трансплантат против хозяина на аллореактивность естественных киллерных клеток донора после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с деплецией α/βTCR/CD19+ лимфоцитов у детей с острыми лейкозами

Одной из первых популяций лимфоцитов, восстанавливающейся после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) является популяция естественных киллерных клеток (NK клетки). Молекулы человеческого лейкоцитарного антигена ( Human Leukocyte Antigen, HLA ) служат лигандами для семейства KIR ( killer cell immunoglobulinlike-receptors, KIRs ) рецепторов NK клеток, а NK -аллореактивность, в свою очередь, основывается как на KIR - HLA несоответствии между донором и реципиентом, так и на KIR генотипе донора. Выводы большого количества современных исследований указывают на зависимость эффективности развития реакции трансплантат-против-лейкоза от множества факторов, среди которых KIR генотип донора и проведение профилактики реакции трансплантат-против-хозяина (РТПХ). Целью данного исследования являлось изучение влияния KIR генотипа NK клеток доноров на риск развития рецидива и выживаемость в выборке пациентов с острыми лейкозами и с одинаковым видом профилактики РТПХ после проведения им HLA -гаплоидентичной родственной и HLA -идентичной неродственной аллогенной трансплантации ГСК. Материалы и методы. В исследование включено 47 пациентов (медиана возраста 9 лет) с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) (n = 34) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) (n = 13), которым была проведена первая аллогенная неродственная (n = 20) или гаплоидентичная (n = 27) трансплантация ГСК с деплецией α/β Т-лимфоцитов в качестве процессинга трансплантата. Все пациенты на момент трансплантации ГСК находились в полной клинико-гематологической ремиссии, в качестве источника ГСК использовались стимулированные гранулоцитарным колониестимулирующим фактором стволовые клетки периферической крови. Результаты, полученные в данной работе, согласуются со множеством ретроспективных исследований по всему миру: лишь небольшая часть этих исследований обнаружила благоприятный эффект потенциальной NK аллореактивности донора, в то время как подавляющее большинство исследований продемонстрировало либо отсутствие эффекта, либо его отрицательный вклад в исходы трансплантации ГСК. При анализе влияния отдельных KIR генов донора на эффективность трансплантации ГСК у пациентов с ОМЛ и ОЛЛ, статистически значимых различий не обнаружено. При оценке риска развития рецидива, общей и безрецидивной выживаемости пациентов в зависимости от KIR B -контента, а также присутствия CenВ -мотива (гены KIR2DS2 и KIR2DL2 ), отмечался тренд в сторону снижения риска рецидива и повышения выживаемости у пациентов c наилучшим (« best ») В-контентом и присутствием CenB -мотива, однако без статистической значимости. При HLA -гаплоидентичной трансплантации ГСК потенциальная NK аллореактивность доноров, предсказанная по модели «рецептор-лиганд», не оказала влияния на риск развития рецидива и выживаемость пациентов. При применении модели «лиганд-лиганд» наблюдалась тенденция к снижению риска возникновения рецидива и повышению безрецидивной выживаемости пациентов в случае потенциальной NK аллореактивности донора, однако без статистической значимости. Выявленные в исследовании тенденции позволяют предположить важность результатов KIR типирования при подборе донора для аллогенной трансплантации ГСК.

The influence of graft-versus-host disease prophylaxis on the donor natural killer cell alloreactivity after α/βTCR/CD19+-depleted allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in pediatric patients with acute leukemia

Natural killer (NK) cells form the first lymphocyte population recovering after an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Human Leukocyte Antigen (HLA) molecules serve as ligands for KIR (killer cell immunoglobulinlike-receptors, KIRs) family receptors and NK-alloreactivity is based on a KIR-HLA mismatch between donor and patient as well as the donor’s KIR genotype. A large number of studies points out that the effectiveness of the graft-versus-leukemia reaction depends on many factors, specifically, donor’s KIR genotype and graft-versus-host disease (GVHD) prophylaxis regimen. Aim: The aim of this study was the evaluating of donor’s KIR genotype influence on the relapse risk and survival in acute leukemia patients with an identical GVHD prophylaxis regimen after allogeneic HLA-haploidentical related and HLA-identical unrelated HSCT. Matherials and methods: The study includes 47 patients (the median age 9) with acute myeloid leukemia (AML) (n = 34) and acute lymphoid leukemia (ALL) (n = 13) received first HLA-identical unrelated (n = 20) and HLA-haploidentical (n = 27) with α/βTCR-depleted allogeneic HSCT. All patients were in complete hematologic remission at the moment of HSCT. Peripheral blood mononuclear cells were used as the source of hematopoietic stem cells and were collected after the administration of granulocyte colony-stimulating factor. Results: Results of this study are consistent with the numerous of retrospective researches all over the world, which rarely fail to show a beneficial effect of donor’s NK-alloreactivety, but they often show opposite effects. We failed to find a beneficial effect of NK alloreactivity based on the presence of particular KIR genes and total number of KIR genes in the donor in whole group of patients. A tendency for lower relapse risk and better event-free and overall survival was detected for patients with «best» KIR B-content and presence of CenB-motif in donors. We also failed to find a beneficial effect of NK alloreactivity based on the «receptor-ligand» model in the HLA-haploidentical related HSCT. NK alloreactivity for the same patient group, based on «ligand-ligand» model also showed no significant beneficial effect, however there was a tendency for better event-free survival for patients transplanted from potentially NK alloreactive donors. In summary, our findings suggest an importance of KIR genotyping in donor selection prior to allogeneic HSCT.