Комплексы гафния как дозоповышающие агенты для фотонозахватной терапии и контрастные агенты для радиологии

Гафний - химический элемент, являющийся перспективной основой рентгеноконтрастных средств и дозоповышающих агентов для лучевой терапии. В настоящее время отсутствуют препараты гафния, обладающие способностью к почечной экскреции из организма и пригодные для использования в лучевой терапии. В данной работе методами неорганический химии были синтезированы два комплекса гафния: с нитрилотриуксусной кислотой (Hf-NTA) и с 1,2-диаминоциклогексан-тетрауксусной кислотой (Hf-CDTA). Исследования токсичности полученных комплексов изучали на мышах линии C57Bl/6. Средняя летальная доза (ЛД₅₀) Hf-CDTA была оценена как 408 ± 64 мг Hf/кг, а Hf-NTA - менее 120 мг Hf/кг. Исследования биораспределения и контрастных свойств Hf-CDTA проводили in vivo методом микрокомпьютерной томографии на мышах линии C57Bl/6 с трансплантированной подкожной аденокарциномой молочной железы Ca755. Микрокомпьютерная томография мышей после внутривенного введения Hf-CDTA подтвердила контрастирующую способность и почечную экскрецию комплекса. Микрокомпьютерная томография области опухоли после однократного внутриопухолевого введения Hf-CDTA показала высокую концентрацию гафния и достаточно длительное удержание в опухоли для использования в лучевой терапии. Hf-CDTA продемонстрировал приемлемую токсичность и биораспределение у мышей с подкожными опухолями для биомедицинского применения в радиологии и лучевой терапии. Однако для применения в клинической практике состав Hf-CDTA должен быть улучшен с целью повышения растворимости в воде и снижения токсичности. Hf-NTA оказался непригоден для радиологического применения в связи с высокой токсичностью.

Hafnium is a promising element as contrast agent for diagnostic and therapeutic radiology. Currently there is no suitable hafnium drugs with renal excretion, which can be used in radiology. In this work two new hafnium complexes with nitrilotriacetic acid (Hf-NTA) and 1,2-diaminocyclohexanetetraacetic acid (Hf-CDTA) were synthesized and studied for acute toxicity and biodistribution. Inorganic chemistry methods were used for Hf-NTA and Hf-CDTA synthesis. Acute toxicity was studied in female mice C57Bl/6. Biodistribution and contrast properties studies of Hf-CDTA were made in vivo with micro-CT. Mice with transplanted subcutaneous mammary adenocarcinoma Ca755 were used for the study. Median lethal dose (LD₅₀) of Hf- CDTA was assessed as 408 ± 64 mg Hf/kg and of Hf-NTA less than 120 mg Hf/kg. CT imaging of mice intravenously injected with Hf-CDTA confirmed its renal excretion and contrast capability. CT imaging of tumor region with single intratumoral administration of Hf-CDTA showed promising hafnium concentration and retention in tumor for use in contrast enhanced radiotherapy. Hf-CDTA showed acceptable toxicity and biodistribution in mice with subcutaneous tumors for biomedical application in radiology and radiotherapy. For diagnostic clinical application Hf-CDTA formulation must be improved to increase water solubility and decrease toxicity. Hf-NTA appeared to be unacceptably toxic for radiological application.