НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАТЕПСИНОВОГО ЛИНКЕРА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОНЪЮГАТОВ АНТИТЕЛ С ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

На данный момент существует ряд методов лечения онкологических заболеваний. К ним относятся хирургические, химио- и иммунотерапевтические методы, а также лучевая терапия. Разработка и внедрение в терапевтическую практику конъюгатов противоопухолевых агентов с антителами передставляет собой комбинацию химиотерапии и иммунотерапии. Данный способ лечения основан на адресной доставке высокотоксичных противоопухолевых соединений с помощью специально подобранных антител. Такие конъюгаты обладают высокой специфичностью к определенным антигенам, присутствующим на поверхности мембраны только раковых клеток. Задача ковалентного связывания полезной нагрузки (лекарственного препарата) с молекулой антитела является крайне важной. Способ связывания, выбор сайта связывания, особенности структуры линкера во многом определяют успешность создания эффективного конъюгата антитела с противораковой молекулой. Фармакологические свойства, стабильность, эффективность высвобождения могут регулироваться вариацией линкерного фрагмента, поэтому разработка и синтез новых производных уже известных линкеров крайне актуальна при создании конъюгатов антител с противораковыми соединениями. Нами были синтезированы реакционноспособные производные катепсинового линкера, который занимает лидирующую позицию и наиболее распространен среди одобренных к применению препаратов на основе конъюгатов антител. Полученные производные представляют собой азиды, алкины, а также защищенные оксиамины. Линкерная часть содержит как умеренно липофильные короткие спейсеры, так и длинные гидрофильные спейсеры на основе тетраэтиленгликоля. Азидо- и алкиновые производные катепсинового линкера позволяют проводить конъюгацию с антителами с помощью медь-катализируемой реакции азид-алкинового циклоприсоединения, либо в безмедном варианте азид-алкиновго циклоприсоединения. Оксиаминовые производные катепсинового линкера позволяют вводить полезную нагрузку в состав антитела по предварительно окисленному сайту гликозилирования. Данный метод обладает преимуществом, так как место модификации антитела значительно удалено от антиген-связывающей области.