AlphaFold в арсенале современного медицинского химика

Создание новых малых лекарственных молекул - важная и сложная междисциплинарная проблема. На ранних этапах ее решения используют методы хемоинформатики и биоинформатики, что позволяет сократить затраты на поиск соединения-лидера. В арсенале медицинского химика методы моделирования стыковки и молекулярной динамики занимают особое место, так как позволяют прогнозировать возможный механизм связывания потенциального лиганда с белковой мишенью. Однако для моделирования стыковки необходимо располагать пространственной структурой изучаемой мишени. В настоящее время доступны базы данных трехмерных структур, но многие белковые молекулы еще не описаны, поэтому возникает потребность в моделировании их строения. Разработано несколько компьютерных подходов, позволяющих решать эту задачу. Алгорим AlphaFold, работающий на базе методов машинного обучения, рассматривается научным сообществом в качестве наиболее эффективного для прогнозирования трехмерных структур молекул белков. Однако границы его применения в области медицинской химии, в частности для виртуального скрининга, остаются неясными. В данном обзоре кратко описаны методы, позволяющие прогнозировать трехмерные структуры белков, а также рассмотрены примеры использования алгоритма AlphaFold с целью разработки и рационального отбора потенциальных лигандов на стадию биологического тестирования. Особое внимание уделено публикациям, в которых приведены результаты экспериментальной валидации подхода. На основании проведенного анализа сформулированы основные проблемы в обозначенной области и возможные пути их решения. Библиография - 154 ссылки.

The development of novel small drug molecules can be attributed to complex and important cross-disciplinary tasks. In the early stages of development, chemoinformatics and bioinformatics methods are routinely used to reduce the cost of finding a lead compound. Among the tools of medicinal chemistry, docking and molecular dynamics occupy a special place. These methods are used to predict the possible mechanism of binding of a potential ligand to a protein target. However, in order to perform a docking study, it is necessary to know the spatial structure of the protein under investigation. Although databases of crystallographic structures are available, the three-dimensional representations of many protein molecules have not been reported. There is therefore a need to model such three-dimensional conformations. Several computer algorithms have been published to solve this problem. AlphaFold is considered by the scientific community to be the most effective approach to predicting the three-dimensional structure of proteins. However, the scope of its application in medicinal chemistry, especially for virtual screening, remains unclear. This review describes methods for predicting the three-dimensional structure of a protein and provides representative examples of the use of AlphaFold for the design and rational selection of potential ligands. Special attention is given to publications presenting the results of experimental validation of the approach. Based on the analysis carried out, the main problems in the field and possible ways to solve them are formulated. The biblography - 154 references.