ВЗАИМОСВЯЗЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ В ГЕНАХ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И ФАКТОРОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ, C РАЗВИТИЕМ АЛКОГОЛЬНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ

Индивидуальная предрасположенность к развитию цирроза печени при злоупотреблении алкоголем в значительной степени детерминируется генетическими факторами. В частности, воспалительный ответ и эндотелиальная дисфункция относятся к причинам развития алкогольного цирроза печени (АЦП). Чрезмерное потребление алкоголя сопряжено с нарушением в системе медиаторов воспаления (интерлейкины IL6 и IL8 и хемоаттрактант моноцитов CCL2) и молекул, участвующих в функционировании эндотелия (фактор роста эндотелия сосудов VEGFA, молекулы межклеточной адгезии ICAM1 и эндотелина EDN1). Полиморфизмы, расположенные в генах этих факторов, могут выступать как в роли генетических маркеров АЦП, так и быть взаимосвязаны с нарушением периферической концентрации соответствующих белков. Цель исследования - оценка ассоциации носительства вариантных аллелей полиморфизмов, расположенных в генах IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), CCL2 (rs1024611), VEGFA (rs699947 и rs2010963), ICAM1 (rs281437) и EDN1 (rs1800541), с развитием АЦП и уровнем соответствующих циркулирующих белков. В исследования были включены лица, злоупотребляющие алкоголем без цирроза (n = 71), а также пациенты с клинически выраженным АЦП (n = 110). Концентрацию IL6, IL8, CCL2, VEGFA, ICAM1 и EDN1 в сыворотке крови оценивали посредством иммуноферментного анализа. Аллельные варианты полиморфизмов, расположенных в генах IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), CCL2 (rs1024611), VEGFA (rs699947 и rs2010963), ICAM1 (rs281437) и EDN1 (rs1800541), были определены посредством проведения ПЦР в режиме реального времени. Носители гомозиготного генотипа ТТ полиморфизма rs281437 (ICAM1) встречаются чаще при АЦП по сравнению со носителями генотипа СС (кодоминантная модель), а также с суммарной выборкой носителей CC+CT (рецессивная модель). Тем не менее не было выявлено ассоциации между носительством гомозиготного генотипа ТТ полиморфизма rs281437 (ICAM1) и риском развития АЦП. Распределение частот, а также значения отношения шансов вариантных генотипов и аллелей полиморфизмов rs1800795 (IL6), rs4073 (IL8), rs1024611 (CCL2), rs699947 и rs2010963 (VEGFA), а также rs1800541 (EDN1) не различались между исследованными выборками. Содержание всех исследованных белков в кровяном русле было выше у пациентов с АЦП по сравнению с лицами, злоупотребляющих алкоголем без цирроза печени. При этом исследованные полиморфизмы не оказывали значимого влияния на данный показатель. Таким образом, согласно проведенному исследованию, полиморфизм rs281437, расположенный в гене ICAM1, может быть связан с АЦП, но не оказывает влияния на риск его развития и не ассоциирован с уровнем циркулирующего ICAM1.

Individual predisposition to alcohol-related liver cirrhosis is genetically determined. Liver inflammation and endothelial dysfunction underlie alcoholic liver cirrhosis (ALC). Alcohol abuse disturbs functioning of inflammatory mediators (interleukins IL6 и IL8 and monocyte chemoattractant CCL2) as well as proteins involved in endothelium physiology (vascular endothelial growth factor VEGFA, inter-cellular adhesion molecule ICAM1 and endothelin EDN1). Polymorphisms within those genes may be genetic markers of ALC and relate to the changes of circulatory concentration of the corresponding proteins. Aim of this work was an estimation of relationship between polymorphisms within IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), CCL2 (rs1024611), VEGFA (rs699947 and rs2010963), ICAM1 (rs281437) and EDN1 (rs1800541), ALC development and peripheral concentration of the corresponding proteins. Heavy alcohol drinkers without liver pathology (n=71) and ALC patients (n=110) were recruited into the study. Serum concentrations of IL6, IL8, CCL2, VEGFA, ICAM1 and EDN1 were estimated by means of IEA. Polymorphisms within IL6 (rs1800795), IL8 (rs4073), CCL2 (rs1024611), VEGFA (rs699947 and rs2010963), ICAM1 (rs281437) and EDN1 (rs1800541) were genotyped by real-time PCR. Carriers of homozygous rs281437 (ICAM1) ТТ genotype were more frequent in ALC patients as compared with carriers of СС genotype (co-dominant model), and combined sample of CC+CT genotypes carriers (recessive model). Meanwhile rs281437 (ICAM1) ТТ genotype did not affect risk of ALC. There were no differences in the frequencies of the allele and genotype distributions as well as values of odds ratios between heavy drinkers with and without liver cirrhosis for the rs1800795 (IL6), rs4073 (IL8), rs1024611 (CCL2), rs699947 and rs2010963 (VEGFA), and rs1800541 (EDN1) polymorphisms. Serum levels of the studied proteins were elevated in ALC patients however corresponding polymorphisms did not relate to these parameters. Thus, according to the present investigation polymorphism rs281437 (ICAM1) may associate with ALC, but does not affect ALC risk and do not interact with serum ICAM1.