Спектр вариантов генов PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR и CPA1 у пациентов с хроническим панкреатитом в России

Цель исследования - определить спектр генетических факторов риска развития хронического панкреатита (ХП) у пациентов, проживающих в европейской части России. Материалы и методы. В группу обследуемых вошло 105 пациентов с ХП с возрастом манифестации заболевания до 40 лет (средний возраст манифестации - 26,9 года). Контрольную группу составили 76 человек без признаков панкреатита. Диагноз «хронический панкреатит» установлен на основании клинических признаков и результатов лабораторно-инструментального обследования. Генетическое обследование пациентов проведено с использованием технологии секвенирования нового поколения (NGS) и включало в себя таргетное секвенирование всех экзонов и экзон-интронных участков генов PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR и CPA1. Также определяли генотип по локусу rs61734659 гена PRSS2. Результаты. Генетические факторы риска развития ХП выявлены у 61% пациентов. Патогенные и вероятно-патогенные варианты, ассоциированные с риском развития ХП, обнаружены в следующих генах: CTRC (37,1% больных), CFTR (18,1%), SPINK1 (8,6%), PRSS1 (8,6%) и CPA1 (6,7%). Определены повторяющиеся варианты в генах среди российских больных: ген CTRC - c.180C>T (rs497078), c.760C>T (rs121909293), c.738_761del24 (rs746224507); кумулятивный показатель отношения шансов (OR) для всех рисковых аллелей составил 1,848 (95% CI: 1,054-3,243); ген CFTR - c.3485G>T (rs1800120), c.1521_1523delCTT (p.Phe508del, rs113993960) и c.650A>G (rs121909046); OR=2,432 (95% CI: 1,066-5,553). В генах SPINK1, PRSS1 и CPA1 патогенные варианты обнаружены только в группе больных. К частым вариантам гена SPINK1 можно отнести c.101A>G (p.Asn34Ser, rs17107315) и c.194+2T>C (rs148954387); гена PRSS1 - c.86A>T (p.Asn29Ile, rs111033566); гена CPA1 - c.586-30C>T (rs782335525) и c.696+23_696+24delGG. OR развития ХП для генотипа c.180TT (rs497078) CTRC по рецессивной модели (TT vs. CT+CC) составил 7,05 (95% CI: 0,86-263, p=0.011). В гене CTRC вариант с.493+49G>C (rs6679763) оказался доброкачественным; вариант c.493+51C>A (rs10803384) был частым как среди больных, так и среди здоровых людей и не продемонстрировал протективного действия. Протективный фактор c.571G>A (p.Gly191Arg, rs61734659) гена PRSS2 выявлен только в группе здоровых лиц и подтвердил свое протективное значение. У 12,4% больных ХП обнаружены рисковые факторы в 2-3 генах. Заключение. Секвенирование кодирующих участков генов PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR и CPA1 позволило выявить генетические факторы риска развития ХП в 61% случаев. Определение генетической причины заболевания даст возможность спрогнозировать его течение, провести профилактику у родственников пробанда и в будущем - приблизиться к персонализированному лечению пациента.

The aim of the study was to define the spectrum of genetic risk factors of chronic pancreatitis (CP) development in patients living in the European part of the Russian Federation. Materials and Methods. The study group included 105 patients with CP, with the age of the disease onset under 40 years old (the average age of onset was 26.9 years). The control group consisted of 76 persons without clinical signs of pancreatitis. The diagnosis of chronic pancreatitis in patients was made on the basis of clinical manifestations and the results of laboratory and instrumental investigations. Genetic examination of patients was conducted using the next-generation sequencing (NGS) technology and included targeted sequencing of all exons and exon-intron boundaries of the PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR, and CPA1 genes. The genotyping of the rs61734659 locus of the PRSS2 gene was also conducted. Results. Genetic risk factors of the CP development were found in 61% of patients. Pathogenic and likely-pathogenic variants associated with the risk of CP development were identified in the following genes: CTRC (37.1% of patients), CFTR (18.1%), SPINK1 (8.6%), PRSS1 (8.6%), and CPA1 (6.7%). The frequent gene variants in Russian patients with CP were as follows: CTRC gene - c.180C>T (rs497078), c.760C>T (rs121909293), c.738_761del24 (rs746224507); cumulative odds ratio (OR) for all risk alleles was 1.848 (95% CI: 1.054-3.243); CFTR gene - c.3485G>T (rs1800120), c.1521_1523delCTT (p.Phe508del, rs113993960), and c.650A>G (rs121909046); OR=2.432 (95% CI: 1.066-5.553). In the SPINK1, PRSS1, and CPA1 genes, pathogenic variants were found only in the group of patients with CP. The frequent variants of the SPINK1 gene include c.101A>G (p.Asn34Ser, rs17107315) and c.194+2T>C (rs148954387); of the PRSS1 gene - c.86A>T (p.Asn29Ile, rs111033566); of the CPA1 gene - c.586-30C>T (rs782335525) and c.696+23_696+24delGG. The OR for the CP development for the c.180TT genotype (rs497078) CTRC according to the recessive model (TT vs. CT+CC) was 7.05 (95% CI: 0.86-263, p=0.011). In the CTRC gene, the variant c.493+49G>C (rs6679763) appeared to be benign, the c.493+51C>A (rs10803384) variant was frequently detected among both the diseased and healthy persons and did not demonstrate a protective effect. The protective factor c.571G>A (p.Gly191Arg, rs61734659) of the PRSS2 gene was detected only in the group of healthy individuals and confirmed its protective role. 12.4% of the patients with CP had risk factors in 2 or 3 genes. Conclusion. Sequencing of the coding regions of the PRSS1, SPINK1, CTRC, CFTR, and CPA1 genes allowed to identify genetic risk factors of the CP development in 61% of cases. Determining the genetic cause of CP helps to predict the disease course, perform preventive measures in the proband's relatives, and facilitate a personalized treatment of the patient in future.