Способы коррекции ранних механизмов канцерогенеза в органах репродуктивной системы : специальность 14.03.03 "Патологическая физиология" : диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Цель работы - определение новых молекулярных маркеров и ключевых механизмов раннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы человека и способов их коррекции. Были отобраны природные соединения, обладающие наибольшим потенциалом для создания лекарственных средств, направленных на подавление гормонального канцерогенеза, метилирования генов-онкосупрессоров и дисбаланса ростовых факторов. При проведении токсикологических исследований созданных на их основе прототипов лекарственных форм дииндолилметана (DIM) и эпигаллокатехин 3-галлата (EGCG) установлено, что они обладают низкой общей и специфической токсичностью. Показано, что прототип лекарственной формы DIM в дозе 133 мг/кг через 1 месяц воздействия у крыс снижает активность HDAC на 28%. Применение прототипа лекарственной формы EGCG в дозе 133 мг/кг приводило к деметилированию генов RASSF1 и MLH1 после 3 месяцев введения. Прототип лекарственной формы DIM в дозе 133 мг/кг/сут в пересчете на DIM через 1 месяц воздействия у крыс с перевитыми клетками линии рака эндометрия увеличивает соотношение 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) / 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1) в экспериментальной группе до 3,8±0,91, тогда как в контрольной оно остается на уровне 0,84±0,36. У мышей прототип лекарственной формы DIM оказывал противоопухолевый эффект на ксенографты рака простаты человека CRL-1740 и CRL-1435; значение торможения роста опухоли в опытной группе по сравнению с контрольной группой составляло до 55,5% и 69,3% соответственно. Показано, что он также подавляет туморогенность клеток линий CRL1740 и CRL-1435 на 30-35%. Для оценки влияния препаратов на баланс факторов роста в ткани простаты у человека был использован метаболический предшественник DIM – индол-3-карбинол (I3C). Под наблюдением находилось 34 пациента с простатической интраэпителиальной неоплазией, экспериментальная группа принимала индол-3-карбинол (400 мг/сут) и EGCG (160 мг/сут), контрольная - плацебо. После 12 месяцев терапии выявлено снижение экспрессии IGF на 5,7% (p=0,004) и EGF на 11,8% (p=0,002), а также повышение уровня экспрессии TGF-b на 6,9% (p=0,047). При этом в группе контроля значимых изменений не было. Клиническое исследование роли метилирования генов-онкосупрессоров в предраковых процессах в шейке матки включало 102 пациентки с фоновыми заболеваниями шейки матки и CIN I-II, принимавших EGCG в дозе 180 мг/сут 6 месяцев. Уровень метилирования определялся до лечения и через 6 месяцев после окончания терапии. Выявлено значимое снижение уровня метилирования генов HIC1, RASSF1А и N33. В исследование влияния EGCG на метилирование генов в эндометрии была включена 21 пациентка с различной степенью неопластических изменений эндометрия; все они получали терапию гестагенами или агонистами ГнРГ и дополнительно EGCG в дозировке 180 мг/сут в течение 6 месяцев. Установлена выраженная тенденция к понижению частоты случаев метилирования генов-онкосупрессоров после комбинированной терапии с использованием EGCG. Было проведено плацебо-контролируемое исследование препарата индол-3- карбинола (44 пациентки с циклической масталгией на фоне доброкачественной дисплазии молочной железы) в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Соотношение 2-ОНЕ1 / 16α-ОНЕ1 в моче в группе приема активного препарата выросло у 82% пациентов, а в контрольной только у 43%, что коррелировало с клиническим улучшением. Сформулирована гипотеза о том, что патофизиология раннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы заключается в комплексе молекулярно-генетических изменений, включающих в себя гормональную гиперстимуляцию, эпигенетическую блокаду генов-онкосупрессоров и активацию протоонкогенов, а также сдвиг баланса ростовых факторов и цитокинов в сторону стимулирующих пролиферацию со снижением активности факторов, подавляющих пролиферацию.