Механизмы гибели опухолевых клеток при фотоактивации новых производных хлорина

Тетрапиррольные макроциклы подходят для различных химических модификаций, направленных на создание новых агентов для бинарного противоопухолевого лечения. В частности, конъюгация карборановой клетки с макроциклом хлорина e6, модификация, предназначенная для сенсибилизации опухоли при фотодинамической (ФДТ) и бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ). Дальнейшее изучение потенциала модифицированных тетрапиррольных соединений в качестве фоторадиосенсибилизаторов позволило синтезировать производное хлорина, несущее четыре клозо-карборановые клетки (всего 44 атома 10B) и 16 атомов фтора на периферии макроцикла (ФБХ, фторированный тетракарборанилхлорин). ФБХ хорошо растворялось в воде и проявляло незначительную темновую цитотоксичность. Заместители фтор и бор не изменяют фотоактивацию ФБХ in vitro. Внутриклеточное накопление ФБХ достигало максимума к 36 ч. Освещение монохроматическим светом клеточных линий человека и грызунов, нагруженных низкими микромолярными концентрациями ФБХ, вызывало быстрый (в течение нескольких минут) фотонекроз, определяемый проникновением йодида пропидия в клетки. Этот эффект был механистически связан с образованием супероксидных анион-радикалов, зарегистрированных с помощью внутриклеточного флуоресцентного зонда. Эксперименты in vivo показали, что ФБХ (вводимый внутрибрюшинно или внутривенно в дозе до 5 мг/кг) не вызывал значительной токсичности. Освещение подкожных трансплантатов меланомы B16 (сингенные мыши C57BL/6) или ксенотрансплантатов крысиной глиомы C6 у иммунодефицитных мышей после внутрибрюшинного введения ФБХ (5 мг/кг) приводило к уменьшению опухолевых очагов, замедлению роста опухоли и излечению животных. Экспериментальная БНЗТ привела к замедлению роста опухолей, происходящих из С6, по сравнению с ложнооблученными животными. Фоторадионекроз становится важным механизмом элиминации опухолевых клеток, если другие пути гибели не функционируют.