Неоднозначная роль нейтрофильных гранулоцитов в иммунопатогенезе COVID-19: взаимосвязь с дисбалансом провоспалительных нейтрофил-ассоциированных цитокинов и дефицитом интерферона-α

Цель. Уточнить механизмы иммунопатогенеза COVID-19 на базе проведения сравнительного иммунологического исследования количества и фенотипа субпопуляций CD16⁺CD62L⁺CD11b⁺CD63^- и CD16⁺CD62L⁺cDl1b⁺CD63⁺ НГ с оценкой их эффекторных функций на фоне изменяющегося профиля НГ-ассоциированных цитокинов - интерлейкинов IL-8, IL-18, IL-17A, фактора роста эндотелия сосудов А (VEGF-А) и интерферонов IFNα, IFNy. Пациенты и методы. У пациентов со среднетяжелым и тяжелым COVID-19 определяли IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8, IL-18, IL-17A, VEGF-А и IFNα, FNy (методом иммуноферментного анализа), фенотип субпопуляций НГ CD16⁺CD62L⁺CD11b⁺CD63^-и CD16⁺CD62L⁺CD11b⁺CD63⁺, NF-kB-НГ (CyTOMICS FC500), активно фагоцитирующие НГ (%ФАН), нейтрофильные внеклеточные ловушки (NETs), НГ в апоптозе, активность NADPH-оксидаз. Результаты. При COVID-19 на фоне блокады продукции IFNa, IFNy и высоких уровней НГ-ассоциированных IL-8, IL-18, IL-17A, VEGF-А выявлено снижение зрелых функционально-активных CD16^bгightСD62L^bгightCD11b^bгightCD63^-НГ, повышение CD16^dimСD62L^dim'СD11b^bгightCD63^-НГ с иммуносупрессивным фенотипом и CD16^bгightСD62L^bгightСD11b^bгightCD63^bгightНГ с высокой цитотоксической активностью и способностью образовывать NETs, снижение %ФАН и увеличение активности NADPH-оксидаз, NETs и НГ в апоптозе. Заключение. Дефицит IFNα провоцирует гиперэргический ответ НГ-ассоциированных цитокинов, что приводит к формированию неуправляемого иммуновоспаления с участием субпопуляций НГ с иммуносупрессивным и цитотоксическим фенотипом, утяжеляет течение COVID-19. Применение рекомбинантного IFNa-2b с антиоксидантами (препарат Виферон®) на ранних этапах заболевания может способствовать восстановлению иммунного гомеостаза, нормализации уровня НГ-ассоциированных цитокинов, снижению NETs, с достижением хорошей клинической эффективности.

Objective. To specify the mechanisms of immunopathogenesis of COVID-19 based on a comparative immunological study of the number and phenotype of CD16⁺CD62L⁺CD11b⁺CD63^- and CD16⁺CD62L⁺CD11b⁺CD63⁺ subsets with an assessment of their effected functions against changing profile of NG-associated cytokines IL-8, IL-18, IL-17A, VEGF-A, IFNa, and IFNy. Patients and methods. In patients with moderate-to-severe and severe COVID-19, we detemined IL-1β, TNFα, IL-6, IL-8, IL-18, IL-17A, VEGF-A, IFNα, and IFNy (ELISA), the phenotype of CD16⁺CD62L⁺CD11b⁺CD63^- and CD16⁺CD62L⁺CD11b⁺CD63⁺ subsets, NF-kB-NG (CYTOMICS FC500), phagocytically active NG (%), neutrophil extracellua traps (NETs), NG in apoptosis, and the activity of NADPH oxidase. Results. In COVID-19 against the background of IFNa and IFNy production blockade and high levels of NG-associated IL-8, IL-18, IL-17A, VEGF-A, a reduction in the number of mature and functionally active CD16^bгightCD62L^bгightCD11b^bгightCD63^-NG subsets was revealed, as well as an increase in the number of CD16^dimCD62L^dimCD11^bbrightCD63^-NG subsets with an immunosuppressive phenotype and CD16^bгightCD62L^bгightCD11b^bгightCD63^bгight-NG subsets with high cytotoxic activity and ability to form NETs, a decrease in the percentage of phagocytically active NG and an increase in the activity of NADPH oxidase, NETs, and NG in apoptosis. Conclusion. IFNa deficiency provokes a hyperegic response of NG-associated cytokines, which leads to the foliation of uncontrolled immune inflammation involving NG subsets with an immunosuppressive and cytotoxic phenotype, exacerbating the course of COVID-19. The use of recombinant IFNa-2b with antioxidants (Viferan®) in the early stages of the disease can help to restore immune homeostasis, normalize the level of NG-associated cytokines, reduce NERTs, and achieve good clinical efficacy.