СКРИНИНГ ЭФФЕКТИВНОСТИ И АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ DDIT4 НА МОДЕЛЯХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Цель исследования - скрининг отобранных нами ранее ингибиторов ddit4 по способности подавлять базальную и глюкокортикоид-индуцированную экспрессию данного гена в клетках рака молочной железы (РМЖ), а также оценка антипролиферативных и цитотоксических эффектов исследуемых комбинаций препаратов. Материал и методы. В исследовании использованы клетки РМЖ люминального, HeR2-положительного и тройного негативного подтипов. Методами количественной ПЦР и Вестерн-блоттинга было оценено влияние препаратов (рапамицина, вортманнина, lY-294002, апигенина, ресвератрола, куркумина, cgp-60474 и эметина) на базальный и индуцированный глюкокортикоидами уровень экспрессии гена DDIT4 и его белкового продукта. Результаты. Наиболее эффективными ингибиторами ddit4 оказались рвотное средство эметин, ингибитор протеинкиназы С cgp-60474 и модуляторы сигнального пути pi3K/akt/mtoR рапамицин, вортманнин и lY-294002. В отношении клеточных линий РМЖ были продемонстрированы цитотоксические эффекты и антипролиферативная активность комбинаций глюкокортикоида дексаметазона с противорвотным соединением эметином, ингибитором протеинкиназы С cgp-60474, а также фитонутриентами ресвератролом и куркумином. Заключение. Выявлены новые ингибиторы как базального, так и глюкокортикоид-индуцированного уровня белка и мРНК гена DDIT4 в клеточных моделях РМЖ in vitro . По итогам работы эметин и cgp-60474 являются наиболее перспективными препаратами для дальнейших исследований.

Objective: screening of previously selected ddit4 inhibitors by their ability to suppress basal and glucocorticoid-induced expression of this gene in breast cancer (Bc) cells, as well as evaluation of antiproliferative and cytotoxic effects of the studied drug combinations the antiproliferative and proapoptotic effects of studied drug combinations. material and methods. Breast cancer cells of the luminal, HeR2-positive and triple negative subtypes were used. the effects of drugs (rapamycin, wortmannin, lY-294002, apigenin, resveratrol, curcumin, cgp-60474, and emetine) on the basal and glucocorticoid-induced levels of expression of the DDIT4 gene and its protein product were evaluated by qpcR and Western blotting assays. results. emetine, rapamycin, wortmannin, lY-294002 and cgp-60474 demonstrated ddit4-inhibition activity. glucocorticoid dexamethasone showed cytotoxic effects and antiproliferative activity in combination with emetine, cgp-60474 (c protein kinase inhibitor), resveratrol and curcumin. conclusion. Novel inhibitors of DDIT4 in breast cancer model cells in vitro were found. emetine and cgp-60474 are the most promising drugs for further research.