Оценка лекарственной устойчивости ВИЧ-1 к элсульфавирину и эффективность его применения среди российских пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты

Цель: проанализировать частоту встречаемости мутаций резистентности к элсульфавирину и оценить эффективность его применения среди ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не имевших опыта приема антиретровирусных препаратов, в условиях реальной клинической практики.Материалы и методы. В исследование были включены 578 больных ВИЧ-инфекцией, которые были распределены в 3 группы. Первая группа состояла из 354 ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов, для которых были получены нуклеотидные последовательности ВИЧ-1 в рамках рутинного тестирования на лекарственную устойчивость. Вторая исследуемая группа включала111 ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов, обследованных на лекарственную устойчивость перед назначением антиретровирусной терапии, содержащей элсульфавирин. Третья исследуемая группа включала 113 ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не имевших опыта приема антиретровирусных препаратов, каждому из которых была назначена схема антиретровирусной терапии, содержащая элсульфавирин, без предварительного теста на лекарственную устойчивость. Период наблюдения за пациентами второй и третьей группы, получившими лечение, составил 24 недели. Для оценки эффективности антиретровирусной терапии у пациентов оценивались вирусная нагрузка, количество CD4+-лимфоцитов и приверженность терапии. Для выявления мутаций резистентности и субтипирования ВИЧ-1 использовали базу данных Стэнфордского университета HIVdb (v. 8.9-1). Для уточнения полученных результатов субтипирования проведен филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей с помощью программы MEGA (v. 6.0). Результаты. Уровень распространения мутаций, ассоциированных со снижением чувствительности к элсульфавирину, среди ВИЧ-инфицированных пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов составил 1,7% и 4,5% для первой и второй группы пациентов соответственно. У всех пациентов были выявлены только одиночные мутации резистентности, что, согласно результатам доклинических исследований, не может вызвать лекарственную устойчивость к препарату. Применение элсульфавирина в реальной клинической практике среди пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, продемонстрировало хорошую вирусологическую и иммунологическую эффективность препарата. В результате 24 недель терапии у пациентов второй группы не наблюдали неэффективности лечения и развития резистентности вируса. Среди пациентов третьей группы у 6 пациентов (5,3%) был установлен вирусологический неуспех терапии, связанный с резистентностью вируса к применяемой схеме. У всех пациентов с вирусологическим неуспехом был выявлен профиль мутаций резистентности, ассоциированный с высоким уровнем лекарственной устойчивости к одному из препаратов применяемой схемы, ламивудину. Кроме того, у 1 пациента была выявлена комбинация мутаций, снижающая чувствительность к элсульфавирину, и у 4 пациентов были выявлены мутации, которые способны снижать чувствительность к элсульфавирину в комбинации с другими мутациями. Заключение. Низкий уровень распространения мутаций, ассоциированных со снижением восприимчивости к элсульфавирину, и отсутствие комбинаций мутаций позволяют прогнозировать успешное применение препарата для российских пациентов без опыта приема антиретровирусных препаратов. Зарегистрированные случаи вирусологического неуспеха антиретровирусной терапии сложны в интерпретации в отношении элсульфавирина в связи с отсутствием точного перечня мутаций и их комбинаций, и ассоциаций со степенью устойчивости к нему. Данное исследование впервые описывает профили мутаций у пациентов с вирусологическим неуспехом терапии, содержащей элсульфавирин, и демонстрирует необходимость дальнейшего изучения профиля резистентности к препарату in vitro и in vivo.

The aim of the study: to analyze the prevalence of resistance mutations to elsulfavirine and to evaluate the effectiveness of it among HIV-infected treatment-naïve patients in real clinical practice.Materials and methods. The study included 578 patients with HIV infection, which divided into 3 groups. The first group is 354 HIV-infected treatment-naïve patients for whom HIV-1 nucleotide sequences were obtained as part of routine drug resistance testing. The second study group included 111 HIV-infected treatment-naïve patients, tested for drug resistance before the antiretroviral therapy containing elsulfavirine. The third study group included 113 HIV-infected treatment-naïve patients, each of whom was assigned a treatment regimen containing elsulfavirine without prior drug resistance testing. The observation period for patients of the second and third groups who received treatment was24 weeks. To assess the effectiveness of antiretroviral therapy in patients, viral load, CD4+ T-cell counts, and adherence to therapy were assessed. HIV-1 subtypes and drug resistance mutations were determined using the Stanford HIV Resistance Database (v. 8.9-1). To clarify the results of subtyping, phylogenetic analysis of nucleotide sequences was carried out using the MEGA program (v. 6.0). Results. The prevalence of mutations associated with decreased susceptibility to elsulfavirine among HIV-infected treatment-naïve patients was 1.7% and 4.5% for the first and second groups of patients, respectively. All of the patients have only single resistance mutations which, according to the results of preclinical studies, cannot cause drug resistance. The use of elsulfavirine in real clinical practice among treatment-naïve patients has demonstrated good virological and immunological efficacy of the drug. As a result of 24 weeks of therapy in patients of the second group, no treatment ineffectiveness, and the development of drug resistance were observed. Among the patients of the third group, 6 patients (5.3%) have the virological failure of therapy associated with the resistance to the used drugs. All patients with virological failure had a resistance mutation profile associated with a high level of drug resistance to one of the drugs in the treatment regimen, lamivudine. Additionally, 1 patient had a combination of mutations that reduce susceptibility to elsulfavirine, and 4 patients had mutations that can reduce susceptibility to elsulfavirine in combination with other mutations. Conclusion. The low prevalence of mutations associated with a decrease in susceptibility to elsulfavirine and the absence of combinations of mutations make it possible to predict the successful use of this drug for Russian treatment-naïve patients. Reported cases of virological failure of antiretroviral therapy are difficult to interpret in the context of elsulfavirine due to the lack of an exact list of mutations and their combinations, and associations with the degree of resistance to it. This study describes for the first time the mutation profiles in patients with virological failure of therapy containing elsulfavirine and demonstrates the necessity of the further study of drug resistance profile to drug in vitro and in vivo.