Акушерский атипичный гемолитико-уремический синдром: виновата беременность или ее осложнения?

Атипичный гемолитический уремический синдром (аГУС) является одной из наиболее тяжелых форм тромботической микроангиопатии (ТМА), которые могут развиваться во время беременности и после родов. Это обусловлено тяжелым, прогрессирующим течением заболевания, неблагоприятным прогнозом и трудностью дифференциальной диагностики с другими формами ТМА - в первую очередь с классическими акушерскими осложнениями: преэклампсией (ПЭ) и HELLP-синдромом. Считается, что триггером акушерского аГУС (А-аГУС) является сама беременность. Однако анализ публикаций, посвященных акушерскому аГУС, и накопленный к настоящему времени собственный опыт свидетельствуют о том, что подавляющее большинство случаев А-аГУС развивается не во время самой беременности, а уже после родоразрешения, и почти всегда острому эпизоду ТМА предшествуют различные осложнения беременности (ПЭ, кровотечение, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, антенатальная гибель плода), инфекции, оперативные вмешательства и др. Известно, что все они могут рассматриваться как комплемент-активирующие состояния (КАС). Цель. Изучить влияние акушерских осложнений, главным образом преэклампсии, на развитие, течение и прогноз акушерского аГУС. Пациенты и методы. С 2011 по 2019 гг. обследованы 69 пациенток в возрасте от 16 до 44 лет, у которых аГУС развился во время беременности или непосредственно после родов. Большинство женщин (47 из 69, 68%) были повторнородящими без отягощенного акушерского анамнеза. У 62 (90%) из 69 пациенток заболевание развилось в послеродовом периоде в сроки от нескольких часов до 8 сут после родоразрешения. Результаты. Все пациентки имели полный симптомокомплекс ТМА: микроангиопатическая гемолитическая анемия (снижение уровня гемоглобина 62,3 ± 15,0 г/л, повышение уровня лактатдегидрогеназы 2683,7 ± 2143,1 ЕД/л, шизоцитоз, снижение гаптоглобина), тромбоцитопения (50,0 ± 32,8 тыс. в мкл), поражение почек (повышение креатинина 509,0 ± 349,8 мкмоль/л, олигоанурия) и других органов (печени, сердца, центральной нервной системы, легких). Тяжелая полиорганная недостаточность наблюдалась у 91,3% пациенток. Во всех случаях развитию аГУС предшествовали дополнительные КАС, самыми частыми из которых оказались кесарево сечение (73,5%), кровотечение (69,5%) и ПЭ (69,5%). При этом количество КАС достоверно не оказывало влияние на тяжесть течения и исход аГУС. Также не было обнаружено значимых различий клинико-лабораторных проявлений у пациенток с наличием/отсутствием кесарева сечения, ПЭ и кровотечения (каждого в отдельности). 40 (58%) из 69 пациенток получали комплемент-блокирующую терапию препаратом Экулизумаб. У пациенток, получавших Экулизумаб, по сравнению с пациентками, получавшими только терапию свежезамороженной плазмой (29 женщин), полное восстановление функции почек отмечено у 26 (65%) us 10 (34,5%) женщин, остались диализзависимыми 5 (12,5%) us 5 (17,5%), умерли 5 (12,5%) us 11 (38%). При этом 19 (47,5%) пациенток из 40 получили только полный индукционный курс или всего 1-2 инфузии Экулизумаба, еще трем - препарат был отменен через 4-24 мес. После отмены Экулизумаба ни у одной из женщин не было рецидива ТМА. Заключение. У всех женщин с А-аГУС беременность сочеталась с дополнительными КАС, причем, как правило, их число было >3. В 69,5% случаев заболеванию предшествовала ПЭ, которая, в свою очередь, рассматривается как специфический акушерский вариант ТМА. Рассматривая взаимосвязь ПЭ и А-аГУС, можно предположить, что эндотелиоз гломерулярных капилляров, свойственный ПЭ и обусловленный дисбалансом между PIGF- и sFlt1-факторами ангиогенеза/антиангиогенеза, способствует дополнительной активации комплемента, создавая предпосылки для быстрой генерализации повреждения эндотелия у пациенток с генетическим дефектом в системе комплемента, что дает основание обсуждать возможность трансформации ПЭ в аГУС. В связи с этим всех пациенток с ПЭ, особенно тяжелой, следует отнести в группу риска возможной послеродовой генерализации микроангиопатического синдрома. А-аГУС целесообразно рассматривать как неоднородную группу, включающую как «классический» аГУС, так и «вторичный» ГУС, не связанный с конституциональной дисрегуляцией системы комплемента. Своевременное начало терапии Экулизумабом позволяет не только спасти жизнь пациенткам с аГУС, но и полностью восстановить их здоровье. При этом в случае развития «вторичного» аГУС курс Экулизумаба может быть редуцирован до 1-2 инфузий.

Atypical hemolytic-uremic syndrome (aHUS) is one of the most severe forms of thrombotic microangiopathy (TMA) that might develop during pregnancy and after childbirth. It is conditioned by a severe, progressive course of disease, unfavourable prognosis and difficult differential diagnosis between this and other forms of TMA - first of all, with classical obstetric complications: preeclampsia (PE) and HELLP syndrome. It is considered that pregnancy-associated aHUS (P-aHUS) is triggered by pregnancy itself. But an analysis of publications dealing with pregnancy-associated aHUS and our own experience accumulated by the present time indicate that the overwhelming majority of P-aHUS cases develop not during pregnancy, but after delivery, and almost always an acute TMA episode is preceded by various complications of pregnancy (PE, bleeding, placental abruption, antenatal intrauterine fetal death), infections, operative interventions, etc. As is known, they all might be regarded as a complement-activating conditions (CACs). The objective. To study the effects of obstetric complications, mainly preeclampsia, on the development, course and prognosis of pregnancy-associated aHUS. Patients and methods. From 2011 to 2019, 69 patients aged 16-44 years were examined, in whom aHUS developed during pregnancy or directly after childbirth. Most women (47 of 69, 68%) were secondiparas without any bad obstetric history. In 62 (90%) of 69 patients disease developed during the postpartum period at terms from several hours to 8 days after childbirth. Results. All patients had a full symptom complex of TMA: microangiopathic hemolytic anaemia (lower haemoglobin levels 62.3 ± 15.0 g/l, higher lactate dehydrogenase levels 2683.7 ± 2143.1 U/l, schisocytosis, a decrease in haptoglobin), thrombocytopenia (50.0 ± 32.8 thous. per pl), involvement of the kidneys (higher creatinine levels 509.0 ± 349.8 pmol/l, oligoanuria) and other organs (liver, heart, central nervous system, lungs). Severe multiple organ failure was observed in 91.3% of patients. In all cases, the development of aHUS was preceded by additional CACs, the most common of which were caesarean section (73.5%), bleeding (69.5%) and PE (69.5%), although the number of CACs did not have a significant effect on the severity and outcome of aHUS. Neither were found significant differences in the clinical and laboratory manifestations in patients with the presence/absence of caesarean section, PE or bleeding (each taken separately). 40 (58%) of 69 patients received a complement-blocking therapy with Eculizumab. In patients receiving Eculizumab, compared to the patients who received only fresh frozen plasma therapy (29 women), complete recovery of renal function was noted in 26 (65%) us 10 (34.5%) women, 5 (12.5%) us 5 (17.5%) remained dialysis-dependent, 5 (12.5%) us 11 (38%) died. Nineteen (47.5%) of 40 patients received only a full course of induction therapy or only 1-2 infusions of Eculizumab, in three more patients the drug was discontinued after 4-24 months. None of the women had a recurrence of TMA after discontinuation of Eculizumab. Conclusion. In all women with P-aHUS pregnancy was combined with additional CACs, as a rule, their number was >3. In 69.5% of cases, the disease was preceded by PE, which, in its turn, is considered as a specific obstetric variant of TMA. Considering interrelationships between PE and P-aHUS, we can suppose that glomerular capillary endotheliosis, characteristic for PE and conditioned by an imbalance between PlGF- and sFlt1-factors of angiogenesis/antiangiogenesis, promotes additional activation of the complement, creating preconditions for fast generalisation of endothelial lesions in patients with genetic defects in the complement system, which gives every reason to discuss the possibility of transformation of PE into aHUS. In this connection, all patients with PE, especially with severe one, should be referred to a group of risk for possible postpartum generalisation of the microangiopathic syndrome. It would be appropriate to regard P-aHUS as a heterogeneous group that includes both «classical» aHUS, and «secondary» HUS, not associated with constitutional dysregulation of the complement system. Early beginning of Eculizumab therapy permits not only to save the life of a patient with aHUS, but also to fully recover their health. In case of development of «secondary» aHUS, a course of Eculizumab might be reduced to 1-2 infusions.