ЭФФЕКТ СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ФТОРХИНОЛОНОВ В СРЕДАХ РАСТВОРЕНИЯ РАЗНОЙ ПРИРОДЫ

Целью настоящей работы является оценка эффективности снижения токсичности лекарственных средств группы фторхинлонов (ФТХ) на примере готовых лекарственных средств (ГЛС). Для этого был применён оригинальный метод биотестирования Spirotox в сочетании с модельной схемой ферментативной кинетики Михаэлиса-Ментен. Предложенный комплексный подход позволяет описать механизмы взаимодействия клетки тест-культуры Spirostomum ambiguа с ксенобиотиком по аналогии с химическими реакциями, катализируемыми ферментами. Это дает возможность количественно оценить биологическую активность лекарственных веществ по ответу (времени жизни) клетки на воздействие токсиканта. В качестве факторов, способствующих снижению токсичности ФТХ, рассмотрены среды растворения разной природы и изотопного состава. Известно, что природа растворителя с разным соотношением D/H демонстрирует развитие кинетического изотопного эффекта (КИЭ) при протекании биохимических процессов («легкая» вода), а также детоксицирующие свойства (комплекс гуминовых и фульвовых кислот, ГФК). Графически методом касательных к графику исследуемой функции “tL,сeк - -lgC” в точке приближения находили пересечение с осью абсцисс, соответствующее Сtox, моль/л. Показано, что разведение ГЛС фторхинрлонов «легкой» водой (с пониженным содержанием дейтерия, ≤1, ppm) или комплексом гуминовых и фульвовых кислот способствует увеличение времени жизни клеточного биосенсора в 3-4 раза по сравнению с водой очищенной. При подборе наибольшего значения коэффициента Пирсона из графической зависимости «tL - 1/Ln» в результате экстраполяции к x=0 и y=0 определены кинетические параметры ферментативной кинетики - Кр (по отрицательному отрезку, отсекаемому на оси ox) и fm (по отрезку, отсекаемому на оси oy). Полученные значения составили для ГЛС левофлоксацина: Kp=3,99 ·10-2 моль/л, fm= 2,17 ·10-3 сек-1 (разведения с водой очищенной), Kp=1,12·10-1 моль/л, fm= 4,62·10-2 сек-1 (разведения с «легкой» водой), Kp=6,37·10-1 моль/л, fm=1,61·10-2 s-1 (разведения с ГФК); для ГЛС моксифлоксацина: Kp=3,87 ·10-3 моль/л, fm= 7,87 ·10-2 секс-1 (разведения с водой очищенной), Kp=7,50·10-3 моль/л, fm=1,75·10-2 s-1 (разведения с «легкой» водой), Kp=9,89·10-8 моль/л, fm=2,06·10-2 сек-1 (разведения с ГФК). Полученные результаты по оценке эффективности снижения токсичности ФТХ в средах растворения разной природы методом биотестирования могут быть применены в фармацевтической промышленности для изготовления лекарственных средств с улучшенным фармакологическим профилем

The purpose of this work is to evaluate the effectiveness of reducing the toxicity of fluoroquinlone (FTQ) drugs. For this the Spirotox original method was used in combination with the model scheme of the enzymatic kinetics of Michaelis-Menten. Dissolution media of different nature and isotopic composition are considered as factors contributing to the reduction of the FTQ toxicity. The nature of a solvent with a different D/H ratio demonstrates the development of the kinetic isotope effect (KIE) during the course of biochemical processes ("light" water), as well as detoxifying properties (a complex of humic and fulvic acids, HFA). By the method of tangents to the graph of the“tL,sec - -lgC” function, an intersection with the ox axis corresponding to Ctox, mol·L-1 was found at the approximation point. It has been shown that the FTQ dilution with "light" water (with a reduced deuterium content, ≤ 1 ppm) or a complex of humic and fulvic acids contributes to an increase in the cells lifetime by 3-4 times compared with purified water. When selecting the highest value of the Pearson coefficient from the graphical dependence "tL - 1/Ln", as a result of extrapolation to x=0 and y=0, the enzymatic kinetic parameters were determined - Keq (by the negative segment on the ox axis) and fm (by the segment on the oy axis). The obtained values were for levofloxacin drug: Keq =3.99 ·10-2 mol·L-1, fm= 2.17 ·10-3 s-1 (dilution with purified water), Keq=1.12·10-1 mol·L-1, fm=4.62·10-2 s-1 (dilution with "light" water), Kp=6.37·10-1 mol·L-1, fm=1.61·10-2 s-1 (dilutions with HFA); for moxifloxacin drug: Keq=3.87·10-3 mol·L-1, fm= 7.87 ·10-2 s-1 (dilution with purified water), Keq=7.50·10-3 mol·L-1, fm=1.75·10-2 s-1 (dilution with "light" water), Keq=9.89·10-8 mol·L-1, fm=2.06·10-2 s-1 (dilution with GFC). The results obtained can be used in the pharmaceutical industry for the manufacture of medicines with an improved pharmacological profile.