Морфологический и иммуногистохимический анализ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, М2-макрофагов, BCL6 и SOX10 в опухолевом микроокружении узловой меланомы кожи

Введение. Известно, что меланома кожи является одной из агрессивных злокачественных опухолей, а ее узловая форма с вертикальным ростом характеризуется неблагоприятным прогнозом. Однако благодаря достижениям фундаментальной онкологии в последние годы совершен прорыв в лекарственном лечении данной патологии. Во многом это связано с внедрением в практику новой иммунотерапии ингибиторами контрольных точек. Получены самые лучшие и длительные показатели ответа меланомы кожи на такое лечение по сравнению с другими онкологическими заболеваниями. Этот факт можно объяснить иммуногенностью меланомы кожи, высокой мутационной нагрузкой, а также особенностями ее опухолевого микроокружения, в котором в большинстве случаев определяется высокая инфильтрация иммунокомпетентными клетками. Однако иммунные клетки различны по своим составу и функциям. Некоторые из них могут даже стимулировать опухолевый рост. В связи с этим изучение клеточного состава, выраженности и распределения в опухоли иммунной инфильтрации может помочь выявить потенциальные факторы благоприятного и неблагоприятного прогноза меланомы кожи, что имеет значение в клинической практике.Цель исследования - определить частоту экспрессии CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺-T-лимфоцитов, CD163, BCL6 и SOX10 у пациентов с первичной узловой меланомой кожи, а также корреляцию экспрессии данных маркеров друг с другом и рядом стандартных морфологических параметров для данной неэпителиальной злокачественной опухоли.Материалы и методы. В работе иммуногистохимическим методом изучена частота экспрессии CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺-T-лимфоцитов, CD163, BCL6 и SOX10 на послеоперационном материале 20 пациентов с истинной узловой первичной меланомы кожи. Определена корреляция экспрессии данных маркеров друг с другом и рядом стандартных морфологических параметров.Результаты. В большинстве случаев узловой меланомы кожи выявлена умеренная или выраженная степень лимфоидной (иммунной) инфильтрации (II-III степени), ее связь с толщиной опухоли по Бреслоу не наблюдалась. При изучении соотношения CD4-положительных Т-хелперов и CD8-положительных цитотоксических Т-лимфоцитов в опухолевом микроокружении количество последних нарастало с усилением выраженности иммунного инфильтрата. Выраженность макрофагальной инфильтрации прямо коррелировала с выраженностью лимфоидной инфильтрации. Экспрессия BCL6 в лимфоцитах выявлена во всех случаях наличия этой инфильтрации.Заключение. Иммунный инфильтрат в узловой меланоме кожи - многокомпонентное, динамическое микроокружение, в котором одновременно присутствуют противоопухолевые и стимулирующие опухолевый рост компоненты со смещением баланса в ту или иную сторону. Их качественное, количественное и, вероятно, топографическое соотношения в первичном очаге узловой меланомы кожи имеют значение в развитии опухолевого процесса, влияют на эффективность лекарственных препаратов, а также на прогноз заболевания. Знание о преобладании в первичном очаге компонентов, негативно влияющих на прогноз, может помочь онкологу в выборе правильной тактики лечения или наблюдения заболевания.

Introduction. Cutaneous melanoma is one of the most aggressive malignant tumors, and its nodular form with vertical growth is characterized by unfavorable prognosis. However, in the recent years due to advances in basic oncology, a breakthrough in drug therapy of this pathology was made. To a great extent, it is linked to implementation of new therapy with checkpoint inhibitors. The best and longest response rates of cutaneous melanoma to this treatment were achieved compared to other oncological diseases. This fact can be explained by immunogenicity of cutaneous melanoma, high mutational load, as well as features of its tumor microenvironment, where in most cases high infiltration by immunocompetent cell is observed. However, immune cells vary by their composition and functions. Some of them can even promote tumor growth. Therefore, study of cell composition, degree and distribution of immune infiltration in the tumor can help identify potential factors of favorable and unfavorable prognosis for cutaneous melanoma which is important in clinical practice.Aim. To determine the frequency of CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺-T-lymphocytes, CD163, BCL6 and SOX10 expression in patients with primary nodular cutaneous melanoma, as well as correlation of these markers with each other and standard morphological parameters for this non-epithelial malignant tumor.Materials and methods. In the study, the expression frequency of CD3⁺-, CD4⁺-, CD8⁺-T-lymphocytes, CD163, BCL6 and SOX10 in the postoperative material of 20 patients with true primary nodular cutaneous melanoma was measured using immunohistological analysis. The correlation of these markers with each other and standard morphological parameters was determined.Results. In most cases of nodular cutaneous melanoma, moderate and marked lymphocytic (immune) infiltration (grade II-III) was observed with no correlation with Breslow tumor thickness. Study of the ratio between CD4-positive T helpers and CD8-positive cytotoxic T lymphocytes in the tumor microenvironment showed that the number of the latter increased the higher was the degree of immune infiltrate. Markedness of macrophage infiltration directly correlated with markedness of lymphocytic infiltration. BCL6 expression in lymphocytes was observed in all cases of infiltration.Conclusion. Immune infiltrate in nodular cutaneous melanoma is a multicomponent, dynamic microenvironment containing both antitumor and tumor-promoting components with balance shifting to one or other side. Their qualitative, quantitative and, possibly, topographic ratios in the primary lesion of cutaneous melanoma affect the effectiveness of drugs and disease prognosis. Knowledge on the predominance of components negatively affecting tumor growth in the primary lesion can help an oncologist in selection of correct treatment tactics and disease observation.