Эффективность и безопасность длительной и непрерывной терапии деносумабом при неоперабельной или распространенной гигантоклеточной опухоли кости

Введение. Гигантоклеточная опухоль кости является относительно редким местно-агрессивным остеолитическим образованием костей скелета неопределенного характера течения: частота рецидивов достигает 70 %, а отдаленные метастазы развиваются в 2-6 % случаев. В настоящее время применение деносумаба является терапией выбора для пациентов с нерезектабельным или распространенным заболеванием. Однако эффективность, продолжительность, схема введения и прежде всего безопасность непрерывного введения этого препарата до сих пор не установлены.Цель исследования - оценка эффективности и безопасности непрерывной терапии деносумабом при неоперабельной гигантоклеточной опухоли кости или метастатическом поражении, в том числе с переходом на терапию 1 раз в 3 мес.Материалы и методы. В исследование в период с 2005 по 2020 г. включены 40 пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, наблюдавшихся в Национальном медицинском исследовательском центре онкологии им. Н.Н. Блохина. Средний возраст больных составил 33,6 ± 13,1 года (18-64 года), соотношение женщин и мужчин - около 2,1 : 1. Наиболее часто опухоль локализовалась в длинных костях нижних конечностей (22,5 %), крестце (22,5 %), длинных костях верхних конечностей (17,5 %), позвоночнике (17,5 %), тазе (10%) и других областях. Анатомически сложные локализации встречались в 70 % случаев, из них первичные опухоли - в 27,5 %. У 37,5 % пациентов наблюдались метастазы в легкие. Для оценки эффекта лечения каждые 3 мес в течение первых 2-3 лет, а затем 1 раз в 6 мес выполняли компьютерную томографию/магнитно-резонансную томографию контрольной зоны. Терапия деносумабом проводилась по схеме: 120 мг подкожно в 1-й, 8-й, 15-й и 28-й дни 1-го месяца и далее 1 раз в 28 дней. После 2 лет ежемесячного лечения и подтвержденной стабилизации заболевания назначалась поддерживающая терапия 1 раз в 3 мес. Все пациенты ежедневно дополнительно получали кальций и витамин D.Результаты. Средний срок наблюдения составил 52,8 ± 41,3 мес (3-219 мес). Среднее количество инъекций деносумаба было равно 25 ± 16 (4-85). Стабилизация эффекта на основании клинико-рентгенологических данных наступала в среднем через 12 ± 8 (4-32) инъекций. Гипокальциемия зарегистрирована в 1 (2,5 %) случае. Отмечалось значительное улучшение состояния по шкале Карновского, визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и Watkins (p <0,001). Пятилетняя выживаемость без прогрессирования составила 70,1 % (95 % доверительный интервал 55,7-88,0), медиана не достигнута. Прогрессирование заболевания наблюдалось только в подгруппах нарушения введения деносумаба или его отмены (32,5 %). Трехлетняя выживаемость без прогрессирования в этих подгруппах составила 10 % (95 % доверительный интервал 15,5-64,1). В подгруппе непрерывного введения деносумаба, в том числе с переходом на поддерживающую терапию, признаков прогрессирования не выявлено.Заключение. В исследовании впервые продемонстрированы безопасность и эффективность непрерывного применения деносумаба при нерезектабельной или распространенной гигантоклеточной опухоли, в том числе при поддерживающей терапии 1 раз в 3 мес. Однако необходимы дальнейшие исследования c целью наблюдения за долгосрочной эффективностью и безопасностью данного препарата.

Introduction. Giant cell tumor of bone is a relatively rare, locally aggressive osteolytic skeletal neoplasm with uncertain behavior: recurrence rates up to 70 % and distant metastases occur 2-6 % of cases. Nowadays denosumab is the choice of therapy for patients with unresectable or advanced disease. However, the efficiency, duration or administration and most of all safety of continuous denosumab are not established.Materials and methods. Fourty advanced or unresectable giant cell tumor cases were observed from 2005 till 2020 in N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology. The average age of pts was 33,6 ± 13,1 years (18-64), and the women and men ratio was about 2,1 : 1. The most commonly affected sites were long bones of the lower extremities (22,5 %), sacrum (22,5 %), long bones of the upper extremities (17,5 %), spine (17,5 %), pelvis (10 %) and others. 70 % of cases were anatomically compounded due to tumor localization and 27,5 % of cases were primary disease. 37,5 % of cases were with pulmonary metastases. Patients underwent computed tomography / magnetic resonance imaging every 3 months during the first three years and then once every six months. Patient received subcutaneous denosumab 120 mg every 4 weeks with a loading dose of 120 mg subcutaneous on study days 8 and 15. After 2 years monthly therapy and confirmed stabilization effect patient then received maintenance therapy: once in three months injection. All patients received daily calcium and vitamin D supplement.Results. Median follow-up was 52,8 ± 41,3 months (3-219 months). The average denosumab injections were 25 ± 16 (4-85). Clinical and radiographically stabilization of the effect occurred on average at 12 ± 8 (4-32) injections. Hypocalcemia was registered in one case (2.5 %). There was significant improvement of Karnofsky scale, Visual analogue scale (VAS) and Watkins scale (p <0.001). 5-year progression-free survival for was 70.1 % (95 % confidence interval 55.7-88.0), the median was not reached. Progression of disease was observed only in subgroup with violations in denosumab administration or its cancellation (32,5 %). 3-year progression-free survival in subgroup with violations in denosumab administration or its cancellation was 10 % (95 % confidence interval 15.5-64.1). In subgroup with continuous denosumab and once in three months injection after 2 years monthly therapy there was no signs of progression.Conclusions. In this study we showed evidence of safety and effectiveness of continuous denosumab for unresectable or advanced giant cell tumor even with once in three months injection therapy. Denosumab for advanced giant cell tumor of bone became a choice of treatment, but we need further investigation for observation long term denosumab effectiveness and complications.