Фенотип тучных клеток дермы кожи при синдроме Марфана в аспекте ремоделирования внеклеточного матрикса

Введение. Синдром Марфана (СМ) - наследственное заболевание, обусловленное мутацией в гене FBN1, приводящей к синтезу аномального гликопротеина фибриллина 1, нарушениям структурных и регуляторных свойств соединительной ткани, прежде всего эластических волокон. Несмотря на высокий потенциал тучных клеток (ТК) к ремоделированию внеклеточного матрикса, их патогенетическое значение при синдроме Марфана до сих пор не рассматривалось. Цель. Выявить особенности структуры популяции тучных клеток кожи детей с синдромом Марфана, включая закономерности пространственной архитектуры интраорганной гистотопографии и патогенетическое значение специфических протеаз в механизмах ремоделирования волокнистого компонента внеклеточного матрикса дермы. Материалы и методы. Исследование было выполнено на биоматериале кожи, взятом за период 2022-2023 гг. при биопсии наружной поверхности верхней трети плеча у пациентов с синдромом Марфана, с дальнейшим гистохимическим и иммуногистохимическим окрашиванием и просчетом абсолютного числа тучных клеток и других клеток, соотношения площадей эластических и коллагеновых волокон, а также определением профиля специфических протеаз тучных клеток при мультиплексном окрашивании триптазы, химазы и карбоксипептидазы А3. Результаты. Анализ популяции ТК кожи детей с синдромом Марфана выявил существенное возрастание численности интраорганной популяции с сохранением преимущественного профиля специфических протеаз Триптаза+Химаза+CPA3+. Гистотопографический анализ показал достоверное возрастание частоты солокализации ТК с эластическими волокнами, прежде всего с их аномальными участками, а также с αSMA+ клетками и фибробластами. С точки зрения пространственной архитектуры распределения в коже ТК при наследственной патологии создавали многоклеточные кластеры, синхронизирующие деятельность клеток тканевого микроокружения и способствующие созданию тканевых ниш профиброзного фенотипа. Выявлено возрастание экспрессии в ТК специфических протеаз, TGF-β и гепарина с таргетной секрецией веществ к аномальным областям эластических волокон. Обсуждаются вопросы специфичной роли ТК в ремоделировании стромального ландшафта соединительной ткани при СМ. Впервые затрагивается вопрос участия ТК в тензометрии тканевого микроокружения кожи. Полученные результаты целесообразно учитывать при терапии клинических проявлений синдрома Марфана в других патогенетически значимых структурах внутренних органов, в том числе аорте, сухожилиях, хрящах и паренхиматозных органах.

Introduction. Marfan syndrome (SM) is a hereditary disease caused by a mutation in FBN1 gene, leading to the synthesis of abnormal glycoprotein fibrillin 1, disturbances in the structural and regulatory properties of connective tissue, primarily, in elastic fibers. Despite the high potential of mast cells (MCs) to remodel the extracellular matrix, their pathogenetic significance in Marfan syndrome has not yet been considered. Purpose. To identify features of the population structure of mast cells in the skin of children with Marfan syndrome, including patterns of spatial architecture of intraorganic histotopography and pathogenetic significance of specific proteases in the mechanisms of remodeling of the fibrous component of the extracellular matrix of the dermis. Materials and methods. The study was performed using skin biomaterial taken between 2022 and 2023 from biopsies of the outer surface of the upper third of the shoulder in patients with Marfan syndrome, with further histochemical and immunohistochemical staining and counting of the absolute number of mast cells and other cells, the area ratio of elastic and collagen fibers, as well as determining the profile of specific mast cell proteases by multiplex staining of tryptase, chymase and carboxypeptidase A3. Results. The analysis of the MC population of the skin of children with Marfan syndrome revealed a significant increase in the size of the intraorgan population while maintaining the predominant profile of specific proteases Tryptase+Chymase+CPA3+. The histotopographic analysis showed a significant increase in the frequency of colocalization of MCs with elastic fibers, primarily with their abnormal areas, as well as with αSMA+ cells and fibroblasts. In terms of spatial architecture of distribution in the skin, MCs in hereditary pathology created multicellular clusters synchronizing cells activity in the tissue microenvironment and contributing to formation of tissue niches of profibrotic phenotype. An increase in the expression of specific proteases, TGF-β and heparin in MCs with targeted secretion of substances to abnormal areas of elastic fibers was revealed. The specific role of MCs in the remodeling of the stromal landscape of connective tissue in SM is discussed. For the first time, the issue of MCs involvement in tensometry of skin tissue microenvironment is raised. It is advisable to take into account the obtained results when treating clinical manifestations of Marfan syndrome in other pathogenetically significant structures of internal organs, including the aorta, tendons, cartilage and parenchymal organs.