Модель прогнозирования риска развития лекарственного поражения печени на фоне терапии фавипиравиром

Фавипиравир - противовирусный препарат, получивший широкое распространение для этиотропного лечения COVID-19. По данным ряда исследований, частота развития нежелательных реакций при терапии фавипиравиром достигает 93%, а наиболее частой нежелательной реакцией является повышение уровня ферментов печени в крови. Цель. Изучение влияния гендерно-возрастных, клинико-анамнестических и фармакогенетических факторов на развитие лекарственного поражения печени при терапии фавипиравиром у госпитализированных пациентов с COVID-19. Материал и методы. В исследование было включено 150 госпитализированных пациентов с COVID-19, получающих терапию препаратом фавипиравир. Пациенты были разделены на 2 группы: группа 1 - 31 человек, у которых на фоне терапии фавипиравиром развилось повышение уровня аланиновой трансаминазы, кратное двум верхним границам нормы и более, группа 2 (контрольная) - 119 человек, у которых не развилось данной нежелательной реакции. У пациентов обеих групп был проведён ретроспективный анализ историй болезней, а также у 14 пациентов группы 1 и у 71 пациентов группы 2 было проведено фармакогенетическое исследование. На основании полученных данных изучена ассоциация клинических, лабораторных, фармакологических и фармакогенетических показателей с развитием лекарственного поражения печени при терапии фавипиравиром. Результаты. В группе пациентов с развитием лекарственного поражения печени достоверно чаще, чем в группе контроля, встречались лица более молодого возраста (60,48±15,93 и 66,38±14,23 лет соответственно, p=0,047), с более низким уровнем лимфоцитов в крови (1,103±0,644 и 1,537±1,866 10⁹/л соответственно, p=0,022) и более высоким уровнем интерлейкина-6 (288,019±344,794 и 152,490±274,67 пг/мл соответственно, p=0,045), а также получавших терапию цефалоспоринами (ОШ=4,891, ДИ=1,610-14,862, х²=9,047, p=0,003), бета-адреноблокаторами (ОШ=0,416, ДИ=0,177-0,978, χ2=4,190, p=0,041), диуретиками (ОШ=0,328, ДИ=0,107-1,006, p=0,043), ингибиторами интерлейкина (ОШ=4,891, ДИ=1,610-14,862, χ2=9,047, p=0,003) и которым проводилось повторное введение ингибиторов интерлейкина (ОШ=6,884, ДИ=2,609-18,168, χ2=18,048, p=0,000). Выводы. Более молодой возраст, более низкий уровень лимфоцитов и более высокий уровень интерлейкина-6 в крови, а также сопутствующая терапия цефалоспоринами, бета-адреноблокаторами, диуретиками и ингибиторами интерлейкина, в том числе повторное введение ингибиторов интерлейкина, повышают вероятность развития лекарственного поражения печени при терапии фавипиравиром. Вследствие этого необходимо учитывать эти факторы при назначении терапии фавипиравиром, проводить более тщательный мониторинг клинико-лабораторных показателей поражения печени и разрабатывать персонализированные подходы к лечению пациентов с COVID-19.

Favipiravir is an antiviral drug that has become widely used for the etiotropic treatment of COVID-19. According to a number of studies, the incidence of adverse reactions during favipiravir therapy reaches 93%, and the most common adverse reaction is an increase in the level of liver enzymes in the blood. The aim was to study the influence of gender-age, clinical-anamnestic and pharmacogenetic factors on the development of drug-induced liver injury during favipiravir therapy in hospitalized patients with COVID-19. Material and methods. The study included 150 hospitalized patients with COVID-19 receiving favipiravir therapy. Patients were divided into 2 groups: group 1 - 31 patients who developed an increase in alanine transaminase levels multiple of two upper limits of normal or more against the background of favipiravir therapy; group 2 (control) - 119 patients who did not develop this adverse reaction. A retrospective analysis of case histories was performed in patients of both groups, and a pharmacogenetic study was performed in 14 patients of group 1 and 71 patients of group 2. Based on the data obtained, the association of clinical, laboratory, pharmacological, and pharmacogenetic parameters with the development of drug-induced liver injury during favipiravir therapy was studied. Results. There were significantly more younger individuals in the group of patients who developed drug-induced liver injury than in the control group (60.48±15.93 and 66.38±14.23 years respectively, P=0.047), with a lower level of lymphocytes in the blood (1.103±0.644 and 1.537±1.866 10⁹/l respectively, P=0.022) and a higher level of interleukin-6 (288.019±344.794 and 152.490±274.67 pg/ml respectively, P=0.045), as well as those receiving cephalosporin therapy (OR=4.891, CI=1.610-14.862, X²=9.047, P=0.003), beta-blockers (OR=0.416, CI=0.177-0.978, x²=4.190, P=0.041), diuretics (OR=0.328, CI=0.107-1.006, P=0.043), interleukin inhibitors (OR=4.891, CI=1.610-14.862, X*=9.047, P=0.003) and those who underwent repeated administration of interleukin inhibitors (OR=6.884, CI=2.609-18.168, χ2=18.048, P=0.000). Conclusions. Younger age, lower lymphocyte counts, and higher interleukin-6 levels in the blood, as well as concomitant therapy with cephalosporins, betablockers, diuretics, and interleukin inhibitors, including repeated administration of interleukin inhibitors, increase the likelihood of developing drug-induced liver injury during favipiravir therapy. Therefore, it is necessary to take these factors into account when prescribing favipiravir therapy, conduct more careful monitoring of clinical and laboratory indicators of liver damage, and develop personalized approaches to the treatment of patients with COVID-19.