Оценка распространенности полиморфизмов в генах, кодирующих рецептор витамина D и фермент 1 α-гидроксилазу, у жителей Москвы и Московской области для составления персонализированной схемы лечения препаратами витамина D

Применение препаратов витамина D в лечении большого числа заболеваний вызывает огромный интерес, учитывая многочисленные и разнообразные эффекты, которые он оказывает, но, несмотря на положительный опыт применения холекальциферола, есть пациенты, у которых клиническая эффективность или отсутствует, или слабо выражена, и аналогичные данные имеются и в опубликованных исследованиях. И именно генетические полиморфизмы в генах, кодирующих рецептор витамина D и фермент 1α-гидроксилазу, являются необходимым дополнением к лабораторным показателям, позволяющим обеспечить подбор правильной дозы, режима приема, формы и химической структуры препарата витамина D. Цель. Оценить распространенность полиморфизмов в генах, кодирующих рецептор витамина D и фермент 1α-гидроксилазу, у жителей Москвы и Московской области. Пациенты и методы. В исследование включены 3000 пациентов, жители Москвы и Московской области, в возрасте от 2 до 77 лет, которые в период с 10.10.2020 по 23.12.2023 проходили лечение препаратами витамина D в «Клинике профессора Калинченко». Пациенты были генотипированы методом прямого секвенирования по двум маркерам восприимчивости к дефициту витамина D: вариантам в гене рецептора витамина D (VDR, BsmI Polymorphism, rs1544410) и гене фермента 1α-гидроксилазы (CYP27B1, g.57764205A>G; rs4646536). Статистическая обработка данных была проведена с использованием программного пакета программ IBM SPSS Statistics 23.0 (США). Результаты. Полиморфизм гена, кодирующего фермент 1α-гидроксилазу, был выявлен у 2595 (89,5%) из 3000 пациентов, среди них гетерозиготы (A/G) 1434 (47,8%) человека, гомозиготы (A/A) 1161 (38,7%). Полиморфизм гена, кодирующего VDR, выявлен у 429 (14,3%) обследованных, среди них гетерозиготы (С/Т) 1338 (44,6%), гомозиготы (С/С) 1233 (41,1%). Сочетание полиморфизмов генов CYP27B1 и VDR обнаружено у 375 (12,5%) обследованных, отсутствие полиморфизмов по двум генам у 351 (11,7%). Обсуждение. При наличии варианта CYP27B1, g.57764205A > G; rs4646536 в гене, кодирующем 1α-гидроксилазу, снижается интенсивность образования кальцитриола, что объясняет отсутствие эффекта терапии препаратами холекальциферола. При наличии варианта VDR, BsmI Polymorphism, rs1544410 в гене, кодирующим рецептор витамина D, снижается чувствительность рецептора к гормону D, с чем связано отсутствие клинических эффектов при терапии препаратами витамина D в стандартных терапевтических дозах. Самые трудно поддающиеся лечению клинические проявления дефицита витамина D встречаются у пациентов с полиморфизмом в двух генах, кодирующих как VDR, так и 1α-гидроксилазу, что составило 12,5% (375 человек) от общего числа обследованных; среди всех обследованных только у 351 (11,7%) человека отсутствовали полиморфизмы по двум исследуемым генам.. Заключение. Противоречивые литературные данные и клинические эффекты в терапии витамином D обусловлены вариантами в генах vDr и/или CYP27B1. Знание генетики позволяет индивидуально подобрать дозу, форму и химическую активность препарата витамина D, что является залогом успеха в терапии.

The use of vitamin D preparations in the treatment of several diseases is of great interest, given its multiple and diverse effects. However, despite the positive experience with cholecalciferol, there are patients in whom clinical efficacy is either absent or poorly expressed, and similar data are available in published studies. Polymorphisms in genes encoding the vitamin D receptor and the 1 α-hydroxylase enzyme are a necessary addition to laboratory parameters to allow proper selection of the dose, regimen, form, and chemical structure of the vitamin D preparation. Objective. To assess the prevalence of polymorphisms in genes encoding the vitamin D receptor and the 1α-hydroxylase enzyme in residents of Moscow and the Moscow Region. Patients and methods. The study included 3000 patients living in Moscow and the Moscow Region, aged 2 to 77 years, treated with vitamin D preparations in Professor Kalinchenko Clinic between October 10, 2020, and December 23, 2023. Patients were genotyped by direct sequencing for two markers of susceptibility to vitamin D deficiency: variants in the vitamin D receptor gene (VDR, BsmI Polymorphism, rs1544410) and the 1 α-hydroxylase enzyme gene (CYP27B1, g.57764205A>G; rs464656536). Statistical data processing was performed using IBM SPSS Statistics 23.0 software (USA). Results. Polymorphism in the gene encoding the 1α-hydroxylase enzyme was detected in 2595 (89.5%) of 3000 patients, of which heterozygotes (A/G) in 1434 (47.8%) and homozygotes (A/A) in 1161 (38.7%). Polymorphism in the gene encoding VDR was detected in 429 (14.3%) patients, of which heterozygotes (C/T) in 1338 (44.6%) and homozygotes (C/C) in 1233 (41.1%). The combination of polymorphisms in the CYP27B1 and VDR genes was detected in 375 (12.5%) patients, the absence of polymorphisms in two genes in 351 (11.7%). Discussion. In the presence of CYP27B1, g.57764205A > G; rs4646536 in the gene encoding the 1 α-hydroxylase enzyme, the intensity of calcitriol formation is reduced, which explains the lack of effect of therapy with cholecalciferol preparations. In the presence of VDR, BsmI Polymorphism, rs1544410 in the gene encoding the vitamin D receptor, the sensitivity of the receptor to hormone D is reduced, which explains the lack of clinical effects of therapy with vitamin D preparations in standard therapeutic doses. The most difficult-to-treat clinical manifestations of vitamin D deficiency were found in patients with polymorphisms in two genes encoding both VDR and 1 α-hydroxylase, which amounted to 12.5% (375 people) of the total number of patients; among all patients examined, only 351 (11.7%) did not have polymorphisms in these two genes. Conclusion. Controversial literature data and clinical effects of vitamin D therapy are due to variants in the VDR and/or CYP27B1 genes. Knowledge of genetics allows individualization of the dose, form, and chemical activity of the vitamin D preparation, which is the key to success of therapy.